LE ATTUALI INDICAZIONI CARDIACHE ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE P.O. Alto Tevere Umbro U.O. di Cardiologia Direttore Dr. Gennaro Arcuri LE ATTUALI INDICAZIONI CARDIACHE ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE Gennaro Arcuri Città di Castello, 16 ottobre 2010

LE ATTUALI INDICAZIONI CARDIACHE ALLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE La terapia è indicata per il trattamento e la prevenzione di eventi tromboembolici in pazienti con: Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Fibrillazione atriale Insufficienza cardiaca Protesi cardiache meccaniche e biologiche Ictus cerebri su base embolica

DATI DI MORTALITA’: UNIONE EUROPEA Malattie del sistema respiratorio 6% Malattie del sistema cardiocircolatorio 43% Cancro 26% Altre cause 20% Suicidi ed incidenti 5%

Trend di mortalità cardiovascolare 500 480 Deaths in thousands 460 440 420 20 1979 81 83 85 87 89 91 93 95 1996 Years *United States: 1979-1996 mortality. Males Females AHA. 1999 Heart and Stroke Statistical Update; 1998.

Piramide dell’età della popolazione italiana Anno 2005 Dati ISTAT

Piramide dell’età della popolazione italiana Confronto 2005-2050 Dati ISTAT

PAZIENTI SCARSAMENTE SENSIBILI ALL’EFFETTO DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI Scarsa collaborazione del paziente (errori nell’assunzione) Interazione con altri farmaci Assunzione con la dieta di elevate quantità di vitamina K Alterato metabolismo (ipotiroidismo, ipercolesterolemia) Malassorbimento del farmaco Fattori genetici

RESISTENZA AGLI ANTICOAGULANTI ORALI Almeno in parte la risposta agli anticoagulanti orali è direttamente proporzionale all’età del paziente, soprattutto prendendo in considerazioni i pazienti oltre la quinta decade: sono pertanto mediamente necessari dosi proporzionalmente più elevati nei soggetti giovani In media, le dosi assolute di anticoagulanti orali necessarie a mantenere il desiderato intervallo terapeutico sono direttamente correlate al peso corporeo

I RISCHI DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE Bassa Anticoagulazione Trombosi Eccessiva Anticoagulazione Rischio emorragico Valori terapeutici 1 2 3 4 5 > 6 INR Senza anticoagulante

INCIDENZA DI EVENTI EMORRAGICI IN RELAZIONE AI VALORI DI INR INR % pazienti/anno < 2.0 7.7 2.0-2.9 4.8 3.0-4.4 9.5 4.5-6.9 40.5 >7.0 200 Studio ISCOAT, Lancet 1996

EMORRAGIA CEREBRALE E TAO Incidenza delle emorragie cerebrali in corso di TAO: 0.25-1.2 %/anno Il 30 % circa delle emorragie cerebrali si verifica in corso di TAO La mortalità in questi pazienti è molto elevata

ANTICOAGULANTI ORALI WARFARIN / ACENOCUMAROLO XIMELAGATRAN DABIGATRAN

TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE IN CARDIOLOGIA Protesi valvolari cardiache Malattie valvolari cardiache Cardiomiopatia dilatativa Altre indicazioni cardiache Fibrillazione atriale TVP ed embolia polmonare

TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE IN CARDIOLOGIA SPREAD LINEE GUIDA DI PREVENZIONE E TRATTAMENTO ICTUS CEREBRALE, GENNAIO 2010 ANTITHOMBOTIC AND THOMBOLITIC THRAPY GUIDELINES OF ACCP, JUNE 2008 INDICAZIONI ALLA TAO, RANGE TERAPEUTICI E DURATA DEL TRATTAMENTO RACCOMANDATI DALLA FCSA , 2008 GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF ATRIAL FIBRILLATION ESC GUIDELINES, 2010 BIBLIOGRAFIA

PROTESI VALVOLARI CARDIACHE PROTESI MECCANICHE: - Protesi in sede aortica (bileaflet o tliting disch) con atrio sinistro normale e ritmo sinusale: Target INR 2.5 ( grado 1b) - Protesi in sede mitralica: Target INR 3.0 (grado 1b) - Singolo o doppia protesi e fattori di rischio cardioembolico addizionale: Target INR 3.0 (grado 1B) - Protesi valvolare con embolismo sistemico nonostante terapia anticoagulante orale a dosi appropriate: Associazione TAO e dipiridamolo 400 mg/die o ASA 100 mg/die (grado 2C) Non associare ASA a pazienti ad alto rischio emorragico come emorragie gastroenteriche o di età > 80 anni (grado 2C)

PROTESI VALVOLARI CARDIACHE PROTESI BIOLOGICHE Protesi biologica in posizione mitralica per i primi tre mesi dal posizionamento: TAO target INR: 2.5 (grado 1B) Dopo i primi tre mesi in pazienti in ritmo sinusale e senza altre indicazioni alla TAO: ASA 50 – 100 mg/die - Protesi biologica in sede aortica in ritmo sinusale e senza altre indicazioni alla TAO: ASA 50-100 mg die Protesi biologica e storia di embolia sistemica: TAO per almeno tre mesi dall’inserzione, seguita da rivalutazione clinica Target INR 2.5 (grado 1C) - Protesi biologica e fattori di rischio addizionali si raccomanda TAO: In pazienti con storia di vascolopatie aterosclerotica si suggerisce: ASA in aggiunta a TAO (grado 2C) Non aggiungere ASA alla TAO in pazienti a rischio emorragico come quelli con storia di emorragia gastroenterica ed età > 80 anni

PROTESI VALVOLARI CARDIACHE TROMBOSI DELLE PROTESI VALVOLARI Trombosi delle protesi del cuore destro con trombi di grandi dimensioni o classe NYHA III – IV: Terapia fibrinolitica (grado 1C) Trombosi delle protesi del cuore sinistro con trombi di piccole dimensioni (<0.8 cmq) e classe NYHA I – II: Terapia fibrinolitica o in alternativa ENF EV (grado 2C) (<0.8 cmq) e classe NYHA III – IV: Terapia fibrinolitica (grado 2C) Trombosi delle protesi del cuore sinistro con trombi di grandi dimenisoni (>0.8 cmq) si suggerisce: Chirurgia d’urgenza e se non possibile terapia fibrinolitica (grado 2C) Pazienti in TAO con endocardite batterica si suggerisce di interrompere TAO al momento della diagnosi e sostituirla con ENF fino al quanto non sono necessarie procedure invasive e/o segni di compromissione de SNC, quindi riprendere TAO

ANTICOAGULAZIONE NELLE DONNE GRAVIDE PORTATRICI DI PROTESI VALVOLARI CARDIACHE MECCANICHE Si raccomanda che la decisione sulla gestione dell’anticoagulazione durante la gravidanza includa la valutazione di eventuali fattori di rischio addizionali per tromboembolismo, incluso il tipo di valvola, la posizione, la storia di tromboembolismo, e che la decisione tenga fortemente conto delle preferenze della paziente (grado 1C) Nelle protesi valvolari meccaniche si suggeriscono: - dosi aggiustate di EBPM ogni 12 ore, o ENF durante tutta la gravidanza - dosi aggiustate di EBPM ogni 12 ore, o ENF fino alla tredicesima gestionale, quindi ripresa della TAO e, infine ritorno a EBPM o ENF al parto Nelle protesi valvolari cardiache ad alto rischio (valvole di vecchia generazione in posizione mitralica o storia di tromboembolismo) si suggerisce TAO rispetto eparina (grado 2C)

MALATTIE VALVOLARI CARDIACHE MALATTIA VALVOLARE MITRALICA DI ORIGINE VALVOLARE - Pazienti in ritmo sinusale e diametro atrio sinistro > 55 mm: TAO Target INR 2.5 (grado 2C) - Pazienti complicati o meno da FA, precedente embolia sistemica o trombo in atrio sinistro: - Pazienti con FA e embolia sistemica o trombo in atrio sinistro nonostante TAO: Aumento Target INR 3.0 (grado 2C) o aggiungere ASA 50-100 mg PROLASSO MITRALICO In pazienti con FA, documentato embolismo o recidiva di TIA in corso di ASA: TAO Target INR: 2.5 (grado 2C) CALCIFICAZIONE ANULUS MITRALICO - Nei pazienti con embolia sistemica, stroke o TIA: TAO Target 2.5 (grado 2C) - Nei pazienti con fibrillazione atriale: TAO Target 2.5 (grado 1C) LESIONE DELL’ARCO AORTICO Nei pazienti con stroke associato a trombo mobile si suggerisce: TAO target INR2.5 o ASA 50 -100 mg ( grado 2C)

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA Terapia con TAO indicata nei pazienti con elevato rischio embolico: Presenza di fibrillazione atriale Pregressi episodi embolici Dimostrazione ecocardiografica di trombosi endocavitaria Eziologia non ischemica della cardiomiopatia dilatativa TAO Target INR 2.5 (grado 1C)

PFO and Stroke • 41-60% prevalence of PFO in Cryptogenic Stroke (1) • 2.3-15%/year of stroke recurrence without PFO Closure(2) • Larger PFO size associated with higher recurrence rate (3) 1. Webster et al. Lancet 1988;2:11 Lechat et al. N Engl J Med 1988;318:1148 Ranous et al. Stroke 1993;1:31 2. Bogousslavsky et al. Neurology 1996;46:1301 Cujec et al. Can J Cardiol 1999;15:57 Wahl et al. Neurology 2001;57:1330 Mas et al. N Engl J Med 2001;345:1740 Homma S et al. Circulation 2002;105:2625 3. Homma S et al. Stroke 1994;25:582-6 Hausmann D et al. J Am Coll Cardiol 1995;26:1030-8

PFO and Stroke Patent foramen ovale occurs in about 20% of normal controls Associated with stroke in case-control series: especially < 55 yrs, large PFO, atrial septal aneurysm Prospective studies: low stroke recurrence and no association with size

FORAME OVALE PERVIO (FOP) E TERAPIA ANTICOAGULANTE 1) FOP associato ad primo evento tromboembolico (ICTUS O TIA) in assenza di trombosi venosa profonda (TVP) : Trattamento raccomandato: ASA 2) Nei casi di ICTUS O TIA e: FOP associato ad aneurisma setto interatriale e primo evento FOP isolato e TVP o diatesi trombofilica FOP isolato, con shunt di grosse dimensioni, e multipli eventi ischemici Trattamento raccomandato: TAO (INR 2-3) Intervento di chiusura transcatetere SPREAD: LINEE GUIDA DI PREVENZIONE E TRATTAMENTO ICTUS CEREBRALE, GENNAIO 2010

TREATMENT OF ACUTE PULMONARY EMBOLISM Agnelli G, Becattini C. N Engl J Med 2010;363:266-274

FIRST DIAGNOSED EPISODE OF ATRIAL FIBRILLATION Paroxysmal (usually <48 h) Persistent (>7 days or requires CV Long-standing Persistent (>1 year) Permanent (accepted) Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

Clinical events (outcomes) affected by AF Outcome parameter Relative change in AF patients 1. Death Death rate doubled. 2. Stroke (includes haemorrhagic stroke and cerebral bleeds) Stroke risk increased; AF is associated with more severe stroke. 3. Hospitalizations Hospitalizations are frequent in AF patients and may contribute to reduced quality of life. 4. Quality of life and exercise capacity Wide variation, from no effect to major reduction. AF can cause marked distress through palpitations and other AF-related symptoms. 5. Left ventricular function Wide variation, from no change to tachycardiomyopathy with acute heart failure. Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

EHRA SCORE OF AF-RELATED SYMPTOMS EHRA class Explanation EHRA I ‘No symptoms’ EHRA II ‘Mild symptoms’; normal daily activity not affected EHRA III ‘Severe symptoms’; normal daily activity affected EHRA IV ‘Disabling symptoms’; normal daily activity Discontinued Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

RISK FACTORS FOR STROKE AND THROMBO-EMBOLISM IN NON-VALVULAR AF ‘Major’ risk factors ‘Clinically relevant non-major’risk factors Previous stroke, TIA, or systemic embolism Age > 75 years Heart failure or moderate to severe LV systolic dysfunction (e.g. LV EF < 40%) Hypertension Diabetes mellitus Female sex Age 65–74 years Vascular disease Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

RISK FACTOR-BASED APPROACH EXPRESSED AS A POINT BASED SCORING SYSTEM, WITH THE ACRONYM CHA2DS2-VASC RISCK FACTOR SCORE Congestive heart failure/LV function 1 Hypertension Age > 75 2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/Thrombo-embolism Vascular disease Age 65 - 74 Sex category (female sex) MAXIMUM SCORE 9 Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

EFFECT OF WARFARIN ON STROKE IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION

APPROACH TO THROMBOPROPHYLAXIS IN PATIENTS WITH AF RISK CATEGORY CHA2DS2-VASC SCORE RECOMMENDED ANTITHROMBOTIC THERAPY One ‘major’ risk factor or >2 ‘clinically relevant non-major’ risk factors > 2 OAC One ‘clinically relevant non-major’ risk factor 1 Either OAC or aspirin 75–325 mg daily. Preferred: OAC rather than aspirin. No risk factors Either aspirin 75– 325 mg daily or no antithrombotic therapy. Preferred: no antithrombotic therapy rather than aspirin. Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

CLINICAL CHARACTERISTICS COMPRISING THE HAS-BLED BLEEDING RISK SCORE Letter Clinical characteristical Points awarded H Hypertension 1 A Abnormal renal and liver function (1 point each) 1 or 2 S Stroke B Bleeding L Labile INRs E Elderly (e.g. age >65 years) D Drugs or alcohol (1 point each) Maximum 9 points Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

“Low- Intermediate” Haemorrhagic risk Antithrombotic strategies following coronary artery stenting in patients with AF at moderate to high thrombo-embolic risk (in whom oral anticoagulation therapy is required) “Low- Intermediate” Haemorrhagic risk Clinical setting Stent implanted Anticoagulation regimen Elective Bare-metal 1 month: triple therapy of VKA (INR 2.0–2.5) + aspirin 100 mg/day +clopidogrel 75 mg/day Lifelong: VKA (INR 2.0–3.0) alone Drug-eluting 3 (-olimus group) to 6 (paclitaxel) months: triple therapy of VKA (INR 2.0–2.5) + aspirin 100 mg/day + clopidogrel 75 mg/day Up to 12th month: combination of VKA (INR 2.0–2.5) + clopidogrel75 mg/day (or aspirin 100 mg/day) 6 months: triple therapy of VKA (INR 2.0–2.5) + aspirin <–100 mg/day +clopidogrel 75 mg/day Up to 12th month: combination of VKA (INR 2.0–2.5) + clopidogrel75 mg/day(or aspirin 100 mg/day) Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

“High” Haemorrhagic risk Antithrombotic strategies following coronary artery stenting in patients with AF at moderate to high thrombo-embolic risk (in whom oral anticoagulation therapy is required) “High” Haemorrhagic risk Clinical setting Stent implanted Anticoagulation regimen Elective Bare-Metal 2–4 weeks: triple therapy of VKA (INR 2.0–2.5) + aspirin 100 mg/day + clopidogrel 75 mg/day Lifelong: VKA (INR 2.0–3.0) alone ACS 4 weeks: triple therapy of VKA (INR 2.0–2.5) + aspirin 100 mg/day + Up to 12th month: combination of VKA (INR 2.0–2.5) + clopidogrel 75 mg/day (or aspirin 100 mg/day) Guidelines for the management of atrial fibrillation, ESC 2010

I NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI

I NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI Farmaco ideale Problemi aperti Efficace Dosaggio unico Utilizzabile nell’insufficienza renale Nessun monitoraggio Biodisponibilità orale Disponibilità di un antidoto Dati disponibile da risultati da grandi trials e a lungo termine Utilizzabile in particolari situazioni cliniche (gravidanza,tumori)? Monitoraggio? Quale dosaggio? Quale valore Target? Costo - efficacia? Dati derivanti da studi in fase IV

Grazie per l’attenzione