TERATOGENESI inizio XIX sec. teratologia sperimentale moderna inizia con Saint Hilaire e figlio (studi su embrioni di pollo) fine XIX sec. Camille Dareste prima malformazione epidemica descritta da Gregg nel 1941 1961 caso talidomide

Principi di teratologia proposti da Wilson suscettibilità ad un agente teratogeno dipende dal genotipo del concepito, dall’interazione con fattori ambientali, dallo stadio di sviluppo, dal tempo di esposizione.

Principi di teratologia proposti da Wilson Agenti teratogeni agiscono con meccanismi specifici Natura del composto determina l’effetto avverso che può avere 4 manifestazioni: morte, malformazione, ritardo di crescita, deficit funzionali (gravità e frequenza dipendono dalla dose)

DATI SULL’UOMO E’ stato stimato che meno del 50% di tutte le gravidanze risultano nella nascita di un neonato completamente normale Cause: genetiche (15-25%), condizioni materne (4%), infezioni materne (4%), agenti chimici o influenze ambientali (<1%), cause ignote (la maggior parte)

Talidomide - ipnotico sedativo somministrato in gravidanza come antinausea e antivomito - 5850 bambini nati con amelia o focomelia effetto teratogeno tra il 20°e il 36° giorno dopo la fecondazione

Talidomide Meccanismo: effetti sull’angiogenesi, danno ossidativo sul DNA, alterazioni della funzione immunitaria Recentemente la FDA ha approvato l’uso per il trattamento del mieloma multiplo. Altri impieghi: ulcere orali in pazienti con AIDS, complicanze infiammatorie nella lebbra.

Dietilstilbestrolo (DES) stimolatore di sintesi placentare di estrogeni e progestinici (indicazione terapeutica: prevenzione aborto) adenocarcinoma nelle figlie, anomalie sistema riproduttivo nei figli

Etanolo sindrome fetale da etanolo (FAS) alterazioni cranio-facciali, ritardo di crescita, ritardo di sviluppo psicomotorio ed intellettuale effetti fetali da alcol (FAE) ridotto peso corporeo, alterazioni FAS attenuate

Fumo aumentata incidenza di aborti spontanei, morte improvvisa neonatale, alterazioni comportamentali, ridotto peso alla nascita nicotina: neuroteratogena

Cocaina anestetico locale, blocca re-uptake neuronale di catecolamine e serotonina (vasocostrittore, stimolante centrale) parti prematuri, microcefalia, peso ridotto alla nascita, irritabilità, inappetenza, epilessia, morte improvvisa

Retinoidi acido 13 cis retinoico indicazione terapeutica: acne cistica grave gravi malformazioni al viso, cuore, arti, SNC, scheletro

Acido valproico anticonvulsivante probabilità pari a 1,2% di spina bifida

Tossicologia dello sviluppo fecondazione pre-impianto post-impianto gastrulazione organogenesi periodo fetale

Effetti dell’esposizione ad uno xenobiotico embrioletalità malformazioni ritardo di crescita deficit funzionali effetti interconnessi, effetto dose-risposta, soglia

Meccanismi alla base della teratogenesi alterata integrità o funzione degli acidi nucleici, alterazioni cromosomiali, alterata mitosi, ridotto apporto di precursori o substrati, ridotto supplemento energetico, alterate caratteristiche di membrana, inibizioni enzimatiche risposta patogenetica unica: ridotta proliferazione cellulare, morte cellulare, alterata interazione tra cellula e cellula

Fattori che determinano la teratogenesi Compartimenti: materno (variazioni di ADME durante la gravidanza) placentare (funzioni di barriera, trasporto, metabolismo) embrionale (bersaglio “attivo”)

Effetti teratogeni diretti indiretti (risultato di un effetto tossico sui compartimenti materno o placentare)

Condizioni materne che possono dare effetti teratogeni genetiche (es. labiopalatoschisi) patologiche (ipertensione, diabete incontrollato, infezioni) dietetiche (malnutrizione) stress

Tossicità placentare provata per circa 50 xenobiotici tra cui metalli, fumo di sigaretta, etanolo, cocaina, salicilato di sodio si esplica con necrosi, ridotto flusso sanguigno, ridotto trasporto di nutrienti al feto

Tossicità materna effetto tossico sulla madre provoca sofferenza fetale (ridotto apporto di nutrienti, ridotto flusso sanguigno) es. diflunisal, fenitoina, etanolo

Modelli di studio di teratogenesi test in vitro uova fecondate, blastocisti, embrioni porzioni embrionali, organi (altri organismi Hydra attenuata)

Modelli di studio di teratogenesi test in vivo almeno due specie (roditore, non roditore) almeno tre dosaggi eventuali test specifici

Estrapolazione all’uomo valutazione del livello atteso-tollerabile di esposizione prevenzione controlli medici informazione somministrazione controllata di farmaci