3° Congresso Nazionale ASIAM Riccione 17-19 maggo 2013 Strategie per il controllo dell’Ipertensione: vantaggi della terapia di combinazione Simone Mininni

Lo studio SILVIA: Studio Italiano Longitudinale sulla Valutazione dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000

Elevated Blood Pressure Left Ventricular Dysfunction Continuum Cardiovascolare: Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca Normotensive Higher Elevated Blood Pressure Left Ventricular Dysfunction Health Status/QOL Heart Failure HF followed by death are the final expressions in the chain of events of cardiovascular disease.1 It is important to address appropriate treatment strategies for HF. The prevalence of HF by age has increased dramatically from the years 1988 through 1991 compared to 1976 through 1980.2 Several clinical studies evaluating the efficacy of ARBs in HF are presented next. Slide Reference Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991;121:1244-1263. Lower Death Time (years) Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. (1991)

Biennial Age-Adjusted Rate Rischio cardiovascolare in base allo stato pressorio in persone di età 35-64: Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up Excess risk 23 12 9 4 10 4 *P < .0001 eccesso di rischio = pressione normale alta/normale Biennial Age-Adjusted Rate (per 1000) Women Normal HTN Men CHD Stroke HF 10 20 30 40 50 23 45 9.5 21 3.3 12.4 2.4 6.2 3.5 14 2 6.3 RR 2* 2* 4* 3* 4* 3* Seldom does hypertension exist alone without other major cardiovascular disease risk factors such as hyperlipidemia, diabetes, LVH, cigarette smoking, and obesity.11 In addition, the prevalence of such risk factors increases as severity of hypertension increases.11 Over 3 decades of follow-up on the Framingham Heart Study cohort demonstrated that hypertension has an impact on all major cardiovascular disease outcomes such as CHD, stroke, and HF.11 In patients aged 35 to 64 years, risk ratios range from 2- to 4-fold and are greatest for stroke and HF.11 In both genders, the relative risk of cardiovascular disease is greatest when accompanied by hypertension.11 Slide Reference Kannel WB. Potency of vascular risk factors as the basis for antihypertensive therapy. Eur Heart J. 1992;13(suppl G):34-42. Kannel WB. Eur Heart J. 1992

Trattamento dell’ipertensione ed eventi cardiovascolari 38% del rischio di ictus 16% del rischio di cardiopatia coronarica 35% dell’incidenza di ipertrofia ventricolare Sx 52% dell’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia 21% di mortalità cardiovascolare BHS Guidelines J Human Hypert 2000; 13: 56975 - JACC 1996; 27: 1214-9

(Ictus e IMA fatali e non fatali) EFFETTI ASSOLUTI DELLA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SUL RISCHIO DI MCV (Ictus e IMA fatali e non fatali) Tipo di pazienti Rischio assoluto (eventi in 10 anni) Effetto assoluto del trattamento (eventi prevenuti per 1000 pazienti/anno) 10 S/5 D mmHg 20 S/10 D mmHg Basso rischio Medio rischio Alto rischio Rischio molto elevato < 15% 15-20% 20-30% > 30% < 5 5-7 7-10 > 10 < 9 8-11 11-17 > 17 ISH/OMS 1999 GUIDELINES, J Hypertension 1999; 17: 151

Definizione e classificazione dei livelli di PA (mmHg) Categoria Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120-129 e/o 80-84 Normale Alta 130-139 e/o 85-89 Ipertensione Grado 1 140-159 e/o 90-99 Ipertensione Grado 2 160-179 e/o 100-109 Ipertensione Grado 3 ≥180 e/o ≥110 Ipertensione Sistolica Isolata ≥140 e <90 Linee guida 2007 ESH-WHO

RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATE SULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE

……..non mi piacciono le associazioni precostituite, le voglio personalizzare a mio piacimento!!!

1 + 1 = 2 ??????

Dose giornaliera utilizzata di farmaci antipertensivi in Italia The Pandora Study N° compresse / die (P Berto et al, 2002)

Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti farmaci % persistenti (PR Conlin et al, Clin Ther,2001 )

Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda della classe farmacologica utilizzata: database Regione Lombardia Diuretici Betabloccanti Alfabloccanti Calcioantagonisti ACE-inibitori Sartani 1.83 (1.81-1.85) 1.64 (1.62-1.67) 1.23 (1.20-1.27) 1.08 (1.06-1.09) 0.92 (0.90-0.94) Modifiche terapeutiche in corso di terapia antipertensiva L’effetto della classe di farmaci utilizzati per l’inizio di una terapia antipertensiva sull’incidenza cumulativa di interruzione del trattamento. Le stime sono aggiustate per l’età di entrata nella coorte, sesso e uso concomitante di digitale, nitrati, statine, fibrati e altri farmaci cardiovascolari o antidiabetici. 0.5 1.0 2.0 Rapporto del rischio A favore del farmaco A sfavore del farmaco Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24

Numero di farmaci necessari per ottenere un buon controllo pressorio in vari studi controllati

Percentage of patients requiring therapy The need for combination therapy in terms of the severity of hypertension Hypertension grade 3 HOT 60-75% 2 ALLHAT 40% 1 10 20 30 40 50 60 70 80 The proportion of patients requiring combination therapy will depend on baseline blood pressure values. In fact, in the ALLHAT study, which recruited grade 1 and 2 hypertensives mostly on monotherapy, about 60% of the patients remained on monotherapy. In the HOT study, which recruited grade 2 and 3 hypertensives after washout from previous medication, monotherapy was successful in only 25-40% of patients, according to the target diastolic blood pressure. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2007, 25: 1105–1187 Percentage of patients requiring therapy The higher hypertension grade, the greater the need for combination therapy ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187

The need for combination therapy in terms of the target DBP group < 90 mmHg < 85 mmHg < 80 mmHg 31.7% 26.1% 37.1% 62.9% 68.3% 73.9% Combination therapy Percentage of patients enrolled in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study who required combination therapy according to the different BP target levels to be achieved. Already with a target DBP of ≤ 90 mmHg, combination therapy was required in nearly two patients out of three. This ratio rose to about three patients out of four when the target DBP was set to ≤ 80 mmHg. Hannsonn L. et al.: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998, 351: 1755-62 Monotherapy The lower the target DBP, the greater the need for combination therapy Hannsonn L. et al.: Lancet 1998, 351: 1755-62

Bisogna partire col piede giusto!!

Studio COACH: time-course delle risposte Sett. 2 Sett. 4 Sett. 6 Sett. 8 -10 PAS da seduto (mmHg) Variazione media -20 Studio COACH - Profilo delle risposte antipertensive nel corso dei mesi Le maggiori riduzioni in termini di PAD e PAS misurate in posizione seduta erano ottenute dopo 2 settimane di trattamento attivo. Circa l’85% della massima riduzione pressoria osservata al termine dell’ottava settimana di trattamento, era stata ottenuta dopo 2 settimane di terapia. -30 85% dell’effetto totale -40 Placebo Olm 40 Amlo 5 Amlo 10 Olm 40/Amlo 5 Olm 40/Amlo 10 Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192

MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI Aumento Dose Aggiunta cambiamento Invariata 84% Quando si presentano in ambulatorio pazienti in terapia non ben controllati, i medici europei intervistati hanno risposto che nell’84% dei casi non fanno nulla. Solo il 16% fa modifiche alla terapia per cercare di migliorare il controllo della PA Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra

Incremento di effetto ipotensivo osservato/atteso ottenuto aggiungendo un farmaco o raddoppiando la dose rispetto alla classe terapeutica 1.5 1.16 (0.93-1.39) 1.00 (0.76-1.24) 1.04 (0.88-1.20) 0.89 (0.69-1.09) 1.01 (0.90-1.12) Adding a drug from another class (on average standard doses) Doubling dose of same drug (from standard dose to twice standard) 1.0 of observed to expected additive effects Incremental SBP reduction ratio 0.37 (0.29-0.45) 0.5 0.23 (0.12-0.34) 0.19 (0.08-0.30) 0.20 (0.14-0.26) 0.22 (0.19-0.25) 0.0 Thiazide Beta- blocker ACE- inhibitor Calcium channel blocker All classes * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the other Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290

Associazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisi Studio Dezii CM et al, 2000 NDC Dataset, 2003 Taylor AA et al, 2003 Dato globale Rapporto del rischio (IC 95%) 0.74 (0.65, 0.84) 0.71 (0.62, 0.80) 0.81 (0.77, 0.86) 0.74 (0.67, 0.81) 0.76 (0.71, 0.81) Associazioni fisse vs estemporanee L’aderenza al trattamento è una condizione indispensabile per una cura efficace di condizioni croniche quali l’ipertensione. Le terapie di combinazione a dosaggio fisso sono state realizzate per semplificare i regimi terapeutici e potenzialmente migliorare la compliance da parte dei pazienti. Comunque i dati relativi al paragone tra combinazioni farmacologiche a dose fissa ed estemporanee sul miglioramento dell’aderenza alla terapia, sono limitati. La terapia di combinazione a dosaggio fisso riduce il rischio di non aderenza al trattamento e può essere presa in considerazione in pazienti con patologie croniche come l’ipertensione, al fine di migliorare la compliance, evenienza che può condurre inoltre ad un miglioramento del decorso clinico del paziente. 0.1 1 10 Rapporto del rischio A favore delle associazioni fisse A favore delle associazioni estemporanee Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19

Monoterapia vs. terapia di associazione - 1 Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia permette di ridurre i valori pressori solo in un numero limitato di soggetti ipertesi. Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono disponibili molte associazioni farmacologiche efficaci e ben tollerate. Linee Guida ESH/ESC 2007

Monoterapia vs. terapia di associazione - 2 Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio. La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o molto elevato. Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance. Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una combinazione di tre o più farmaci. Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più rapidamente preferendo una TP di associazione. Linee Guida ESH/ESC 2007

Scelta dei farmaci antipertensivi – 1 I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se” Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e -bloccanti - sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione. Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta. Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d’azione in grado in monosomministrazione di garantire un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore. Linee Guida ESH/ESC 2007

Scelta dei farmaci antipertensivi – 2 La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori: L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato farmaco. Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV. La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete. La presenza di altre patologie concomitanti. La possibilità di interazione con altri farmaci. Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente. Linee Guida ESH/ESC 2007

Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione Considerare: Il livello di pressione arteriosa Gli altri fattori di rischio Il danno d’organo Le comorbidità La rapidità con cui si vuole arrivare al target - Incremento moderato della PA - Rischio CV basso o moderato - Obiettivo PA convenzionale Scegliere tra - Incremento marcato della PA - Rischio CV elevato o molto elevato - Obiettivo PA inferiore al convenzionale Monoterapia a basso dosaggio Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Raggiungere il dosaggio massimo Cambiare farmaco Iniziando a basso dosaggio Raggiungere il dosaggio massimo della combinazione Aggiungere un terzo Farmaco a basso dosaggio Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto Associare tra loro 2-3 farmaci Monoterapia a dosaggio pieno Associare fra loro tre farmaci a dosi efficaci Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007

Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensivi - 1 Insufficienza renale in fase terminale Scompenso cardiaco Esiti di infarto del miocardico Ipertensione sistolica isolata (anziani) Ipertensione nella razza nera Angina pectoris Pregresso infarto del miocardico Tachiaritmie Glaucoma Gravidanza Diuretici dell’ansa Diuretici (antialdosteronici) Diuretici tiazidici Beta-bloccanti Linee Guida ESH/ESC 2007

Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci antipertensivi – 2 Angina pectoris Malattia aterosclerotica Tachicardia sopraventricolare Ipertensione sistolica isolata (anziani) IVS Malattia aterosclerotica carotidea e coronarica Gravidanza Ipertensione nella razza nera Scompenso cardiaco Pregresso IMA Nefropatia diabetica Proteinuria / Microalbuminuria Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Tosse da ACE inibitori Disfunzione ventricolare sinistra Nefropatia non-diabetica Calcio-antagonisti (verapamil/diltiazem) (diidropiridinici) Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II ACE inibitori Linee Guida ESH/ESC 2007

Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi Gravidanza Iperkaliemia Stenosi bilaterale a. renali Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II Insufficienza renale Diuretici (antialdosteronici) Edema angioneurotico ACE inibitori Blocco A-V (grado 2 o 3) Scompenso cardiaco Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Tachiaritmie (diidropiridinici) Vasculopatia periferica Sindrome metabolica Intolleranza glucidica BPCO Asma Beta-bloccanti Gotta Diuretici tiazidici Relative Assolute Linee Guida ESH/ESC 2007

Possibili combinazioni fra diverse classi di farmaci antiipertensivi Diuretici b-bloccanti Sartan a-bloccanti Calcioantagonisti Figura 6: La terapia di combinazione è spesso una scelta preferibile oppure obbligata nel paziente iperteso. I calcioantagonisti sono farmaci che possono essere facilmente e vantaggiosamente combinati con tutte le altre classi farmacologiche di comune uso nel paziente iperteso. Da ref 10 modificata. ACE-inibitori - LE COMBINAZIONI DA PREFERIRE NELLA POPOLAZIONE IPERTESA SONO ESPRESSE CON LINEE VERDI - I RIQUADRI SI RIFERISCONO ALLE CLASSI DI FARMACI ANTIPERTENSIVI I CUI BENEFICI SONO STATI DIMOSTRATI DA TRIAL CLINICI DI INTERVENTO Linee Guida ESH/ESC 2007 30

Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia di associazione senza uso di diuretici Mono D Mono No D Combo Con D Combo Senza D -20 % di sospensione  -40 Uso di diuretici e compliance alla terapia Le novità di questo studio risiedono nell’evidenza che in confronto a quanto visto per le terapie iniziate con un singolo farmaco, la sospensione del trattamento era meno frequente quando il trattamento iniziale era costituito da una terapia di combinazione con due farmaci. Questo si osservava quando un trattamento di associazione contenente un diuretico, veniva messo a confronto con la monoterapia con diuretico. Lo stesso risultato si osservava comparando una terapia priva di farmaci diuretici con un’altra monoterapia anch’essa senza diuretico. Questo giustifica la conclusione che la terapia di combinazione, come prima terapia, può associarsi ad una riduzione di fenomeni collaterali, quali la sospensione del trattamento inizialmente prescritto. -49 -60 -62 -80 -73 Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24

Criteri per l’associazione di farmaci antiipertensivi Associare farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico in termini di tempo di picco e di durata d’azione Associare farmaci che hanno meccanismi d’azione diversi, ma complementari L’efficacia antiipertensiva dell’associazione deve essere superiore all’ efficacia di ciascun singolo componente (effetto additivo o di potenziamento) L’associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati L’associazione deve minimizzare gli effetti collaterali indesiderati Un’ associazione razionale deve essere costituita da farmaci con lo stesso profilo farmacocinetico. L’ associazione deve cominciare con dosi ridotte di ciascun farmaco. Tuttavia, ciascun farmaco deve essere somministrato a una dose che copra le 24 ore, condizione che talvolta non viene rispettata in alcune associazioni con gli ACE-inibitori. Un altro parametro estremamente importante è che bisogna associare farmaci che hanno meccanismi d’ azione diversi, ma complementari (ad es. un farmaco che attiva il SRA con un farmaco che lo inibisce). E’ ovvio che non bisogna mai associare due farmaci della stessa classe o sottoclasse. E’ infine necessario fare molta attenzione a non associare farmaci con effetto d’ azione opposto (tipico errore è l’ associazione di un alfa-1 antagonista con un simpatico-modulatore alfa-agonista quale la clonidina), in quanto i due farmaci annullano reciprocamente il proprio effetto. Infine l’ associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati (ad es. l’ associazione dell’ ACE-inibitore o dell’ AT1-antagonista riduce l’ ipopotassiemia causata dal diuretico tiazidico) e minimizzare gli effetti collaterali (ad es. gli ACE-inibitori riducono l’ edema premalleolare dei calci antagonisti, mentre i calcio-antagonisti riducono la tosse da ACE-inibitori).

Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapy Complementary mechanisms of action ACE-inhibitors attenuate vasoconstriction through reduction of the effect of angiotensin II and augmentation of the vasodilatory kinins Calcium antagonists attenuate the transmembrane flux of calcium through the inhibition of calcium-mediated electromechanical coupling in contractive tissue in response to numerous stimuli Additive mechanisms of action Both classes of drugs facilitate salt and water excretion by the kidney through different mechanisms ACE-inhibitors restore the renal-adrenal response to salt loading calcium-antagonists possess intrinsic natriuretic properties

Rationale for calcium antagonist/ACE-inhibitor combination therapy Reduction of side effects ACE-inhibitors may reduce the stimulation of the sympathetic system operated by calcium antagonist reduce the vasodilatory oedema that occurs with dihydropyridine calcium antagonist, relaxing the postcapillary vessels (venules), thus reducing the increased intracapillary pressure Synergistic effect on target organ damage Both drugs reduce left ventricular hypertrophy vascular organ damage proteinuria

Meccanismi della formazione dell’edema con CA e della riduzione con la terapia d’associazione a Edema periferico minimo Aumento della resistenza vascolare periferica Aumento della resistenza vascolare periferica Pressione capillare elevata ma compensata b Aumento della pressione capillare Edema periferico significativo Riduzione della resistenza vascolare periferica Aumento della resistenza vascolare periferica Fisiopatologia dell’edema declive da calcioantagonisti (CA) Nei pazienti con ipertensione arteriosa non trattata, la pressione sanguigna è elevata nel letto capillare sia a livello arteriolare, che venulare, compensando la pressione capillare (a). La somministrazione di un calcio antagonista determina vasodilatazione arteriolare, ma non altera le pressioni venose. Quindi, l’aumento del flusso ematico nel letto capillare è come intrappolato e l’aumento pressorio è trasmesso alle pareti capillari, portando ad un passaggio transcapillare di liquidi e all’edema periferico (b). La concomitante somministrazione di un farmaco capace di provocare una dilatazione del circolo venoso, determina una riduzione delle pressioni nel letto capillare; minimizza, quindi, l’incidenza dell’edema periferico e porta alla risoluzione di questo effetto avverso quando questo si sia già verificato (c). Pressione capillare elevata e scompensata c Riduzione della pressione capillare Edema periferico minimo Riduzione della resistenza vascolare periferica Riduzione della resistenza vascolare periferica Pressione capillare ridotta Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27

Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi trattati con olmesartan/amlodipina 40 35 30 25 * Pazienti (%) 20 15 10 Incidenza di edemi declivi L’edema periferico correlato al trattamento era osservato nel 19.8% dei pazienti nel corso dello studio e nel 12.3% dei pazienti trattati con placebo. L’edema era inoltre più frequente nel gruppo trattato con amlodipina 10 mg rispetto al gruppo trattato con la terapia di combinazione comprendente amlodipina a quello stesso dosaggio. 5 Placebo 20 mg 40 mg 5 mg 10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg Olm Amlo Olm/Amlo *p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29

At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBs A Metaregression analysis Verdecchia P, et al Hypertension 2005

At any level of BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs A Metaregression analysis Verdecchia P, et al Hypertension 2005

Lo studio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) è un altro ampio studio, inteso a valutare l’efficacia delle terapie antipertensiva e ipocolesterolemizzante nei pazienti ipertesi ad alto rischio. Il periodo medio di follow-up è di 5 anni, verso un endpoint combinato si malattia coronaria fatale e infarto miocardico non fatale. La popolazione arruolata comprende 19.342 pazienti, metà dei quali ha 4 o più fattori di rischio. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi e trattati con amlodipina besilato o atenololo con terapie aggiuntive, secondo necessità per ridurre la PA. I pazienti selezionati per la terapia ipolipemizzante sono stati randomizzati in due gruppi, trattati rispettivamente con atorvastatina 10 mg o placebo.

Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV Fattori di rischio cardiovascolare Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV Ipertensione Età ≥ 55 anni Maschi Microalbuminuria/proteinuria Fumo Familiarità per coronaropatia Plasma TC:HDL-C ≥ 6 Diabete di tipo 2 Anomalie all’ECG IVS Eventi cerebrovascolari pregressi Malattie vascolari periferiche 100 84 77 61 30 27 24 24 14 13 11 6 Pazienti (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

Treatment Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hg or < 130/80 mm Hg in Patients with Diabetes 19.257 patients randomized amlodipine 5-10 mg atenolol 50-100 mg add add bendroflumethiazide-K 1.25-2.5 mg perindopril 4-8 mg Oral communication. ACC Congress. March 2005.

Effect on Blood Pressure (mm Hg) — atenolol / thiazide 180 –- amlodipine / perindopril 163.9 160 140 136.3  2.9 mm Hg 164.1 120 135.5 100 80 94.5 60 78.4  1.7 mm Hg 40 94.8 77.1 20 Years Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Oral communication. ACC Congress. March 2005.

Mortalità cardiovascolare Risultati End-points Mortalità cardiovascolare Eventi (%) 4 RRR: 24% atenololo / diuretico 3 2 amlodipina / perindopril 1 Anni 1 2 3 4 5 6 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

Total CV Events and Procedures among Subgroups amlodipine / perindopril atenolol / thiazide Diabetes No diabetes Current smoker Non-current smoker Obese Non-obese LVH No LVH Older (>60 years) Younger (≤ 60 years) Female Male Previous vascular disease No previous vascular disease Renal dysfunction No renal dysfunction With metabolic syndrome Without metabolic syndrome 0,70 0,80 0,90 1,00 1,50

Risultati End-points Ictus Insorgenza di Diabete RRR: 23% RRR: 30% Eventi (%) Eventi (%) 5 7 atenololo / diuretico atenololo / diuretico RRR: 23% RRR: 30% 6 4 5 3 4 amlodipina / perindopril amlodipina / perindopril 3 2 2 1 1 Anni Anni 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.

Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 46

ACCOMPLISH: Design Randomization 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Month 3 Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 10 + benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg Screening Randomization Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency Patients will be randomized to amlodipine/benazepril 5/20 mg or benazepril/HCTZ 20/12.5 mg, and will have their doses force-titrated to standard maintenance doses of amlodipine/benazepril 5/40 mg, and benazepril/HCTZ 40/12.5 mg during the first 2 months. The doses can be increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and after 3 months other antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments) may be added to achieve blood pressure <140/90 mmHg (<130/80 mmHg for patients with diabetes or renal insufficiency). Investigators will be strongly encouraged to reach target blood pressure in all patients. Patients will be seen at 3 months, 6 months, and thereafter at 6-month intervals until the end of the trial.1 (Jamerson et al. Am J Hypertens. 2004;17: Page 796-A) ACCOMPLISH is an event-driven trial: patients will be treated until 1,642 primary cardiovascular events have been reported. It is estimated this will take approximately 5 years, including the 18 months of recruitment. 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:793–801. Free add-on antihypertensive agents* 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Month 3 Year 5 *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A 47

Baseline Demographics ACEI / HCTZ N=5741 (%) CCB / ACEI N=5721 (%) Gender Male Female 3509 (61.1) 2226 (38.8) 3436 (60.1) 2283 (39.9) Race Caucasian Black Asian Other 4789 (83.4) 699 (12.2) 27 (0.5) 220 (3.8) 4814 (84.1) 675 (11.8) 22 (0.4) 208 (3.6) Age Mean (years) < 70 ≥ 70 68.3 3407 (59.3) 2328 (40.6) 68.4 3367 (58.9) 2351 (41.1) Region Nordic countries* United States 1676 (29.2) 4059 (70.7) 1677 (29.3) 4042 (70.7) *Denmark, Finland, Norway or Sweden

Systolic Blood Pressure Over Time ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 mm Hg 130mmHg Difference of 0.7 mmHg p<0.05* 129.3 mmHg Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Patients *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8

Kaplan Meier for Primary Endpoint ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Reduction 650 526 Cumulative event rate p = 0 .0 2 Time to 1st CV morbidity/mortality (days) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 50

Primary Endpoint and Components Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) Composite CV mortality/morbidity Cardiovascular mortality Non-fatal MI Non-fatal stroke Hospitalization for unstable angina Coronary revascularization procedure Resuscitated sudden death 0.5 1.0 2.0 0.80 (0.72–0.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 51 51 51

Primary and Other Endpoints Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) Composite CV mortality/morbidity Primary w/o revascularization Hard CV endpoint (CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke) All cause mortality 0.80 (0.72–0.90) 0.79 (0.68–0.92) 0.80 (0.68–0.94) 0.90 (0.75–1.08) 0.5 1.0 2.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 52 52

Enalapril/Lercanidipine A highly lipophilic drug Favorable membrane-controlled kinetics Gradual onset of the vasodilation Long duration of antihypertensive action Reduces progression of atherosclerotic lesion through a reduction of the expression and activity of metalloproteinasis and oxidative stress

Enalapril/Lercanidipine Long-term percentage of normalised patients In patients not adequately controlled with lercanidipine monotherapy E/L 20/10 (n = 186) 60 50 40 30 20 10 E/L 10/10 mg (n = 221) E/L 20/10 mg (n = 133) 52 46 35 33 Responders (%) The study also had an open-label, long-term extension phase, during which 221 patients were treated with Lercaril 10/10 mg o.d. for 9 months, with the possibility of dose-titration to Lercaril 20/10 mg o.d. in case of SBP/DBP values greater than 140/90 mmHg. At the end of the extension phase, 52% of Lercaril-treated patients had normalised SBP, 46% had normalised DBP and 37% had both SBP and DBP normalised. Among patients who switched to Lercaril 20/10 mg, 35% achieved a normalised SBP, 33% a normalised DBP and 20% both. Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Fixed-dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs 2007, 67: 95-106 DBP SBP DBP SBP Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106

Enalapril/Lercanidipine Long-term percentage of normalised patients In patients not adequately controlled with enalapril monotherapy 70 60 50 40 30 20 10 E/L 20/10 (n = 186) 60 40 36 Responders (%) The study also had an open-label, long-term extension phase, during which 186 patients were treated with Lercaril 20/10 mg o.d. for 9 months. At the end of the extension phase, 60% of Lercaril-treated patients had normalised DBP, 40% had normalised SBP and 36% had both SBP and DBP normalised. Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Fixed-dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs 2007, 67: 95-106 DBP SBP Both Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs, 67: 95-106, 2007

Enalapril/Lercanidipine Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM In the elderly -10 -20 -30 24-hour SBP *p < 0.001 vs placebo °p < 0.001 vs lercanidipine §p < 0.01 vs enalapril -8.2 * mmHg Lercanidipine 10 mg (n = 62) -12.9 * Enalapril 20 mg (n = 62) -17.9 *°§ E/L 20/10 mg (n = 62) 24-hour DBP -5 -10 -15 -20 To evaluate the antihypertensive efficacy of Lercaril versus its components as monotherapy, 75 patients aged 60 to 85 years were enrolled in a double-blind, placebo-controlled, 4-arm cross-over study. After a 2-week run-in period, during which previous medications were discontinued, each patient was treated in randomized order for 4 weeks each with lercanidipine 10 mg, enalapril 20 mg, Lercaril 20/10 mg and placebo. In comparison to the average 24-hour blood pressure values in the placebo group, the treatment led to a blood pressure reduction of 8.2 mmHg for lercanidipine, 12.9 mmHg for enalapril and 17.9 mmHg for the combination. All the active treatments led to significant BP reductions compared with placebo, but Lercaril was also significantly more effective than both enalapril and lercanidipine given alone. Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo-controlled, randomized, crossover study with four ABPM. J Human Hypertens 2007, 21: 917-924 *p < 0.001 vs placebo °p < 0.001 vs lercanidipine §p < 0.01 vs enalapril -3.9 * -6.0 * mmHg Lercanidipine 10 mg (n = 62) -9.2 *°§ Enalapril 20 mg (n = 62) E/L 20/10 mg (n = 62) Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924

Enalapril/Lercanidipine Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM In the elderly Placebo (n = 62) Lercanidipine 10 mg (n = 62) Enalapril 20 mg (n = 62) 160 150 140 130 120 110 E/L 20/10 mg (n = 62) SBP (mmHg) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Hour from drug intake 100 95 90 85 80 75 70 65 Combination therapy improved BP control in comparison with monotherapies in the entire 24 h period, with a smoothness index for SBP of 1.3. Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo-controlled, randomized, crossover study with four ABPM. J Human Hypertens 2007, 21: 917-924 DBP (mmHg) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Hour from drug intake Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924

Enalapril/Lercanidipine Percentage of responders In the elderly 50% 40% 30% 20% 10% 45% % 18% 19% Normalization rates (BP < 140/90 mmHg) were higher with combination therapy (45%) than with lercanidipine (18%) or enalapril (19%) monotherapies. Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo-controlled, randomized, crossover study with four ABPM. J Human Hypertens 2007, 21: 917-924 Lercanidipine 10 mg (n = 62) Enalapril 20 mg (n = 62) E/L 20/10 (n = 62) Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924

Enalapril/Lercanidipine Antihypertensive efficacy in diabetics Vs enalapril/HCTZ -2 -4 -6 -8 -10 SBP SBP This controlled clinical trial investigated the calcium channel blocker lercanidipine versus hydrochlorothiazide (HCTZ) as add-on in diabetic patients with uncontrolled hypertension on enalapril monotherapy. Overall, 174 patients with well-controlled diabetes type 1 or 2 and mild to moderate hypertension were included in a 2-week placebo run-in followed by 4 weeks on enalapril 20 mg. Subsequently, 135 non-responders (mean sitting diastolic blood pressure between 90 and 109 mmHg) were randomized to 20 weeks of double-blind add-on enalapril therapy with either lercanidipine 10 mg (n = 69) or HCTZ 12.5 mg (n = 66). At the study end, lercanidipine add-on had reduced the sitting DBP at trough levels by a mean of -9.3 mmHg, while HCTZ add-on exerted an additional mean effect of -7.4 mmHg. Likewise, at the study end the mean sitting SBP had decreased by 9.6 mmHg following enalapril plus lercanidipine and by 6.0 mmHg following enalapril plus HCTZ co-administration as compared with enalapril monotherapy. The effect of lercanidipine add-on thus induced a somewhat more prominent reduction in sitting SBP than the HCTZ add-on. Agrawal R., Marx A., Haller H.: Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. J Hypertens 2006, 24: 185-192 mmHg -6 -7.4 -9.3 Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66) -9.6 E/L 20/10 mg (n = 69) Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192

Enalapril/Lercanidipine Percentage of responders in diabetics Vs enalapril/HCTZ 100 80 60 40 20 Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66) E/L 20/10 mg (n = 69) Responder rate (%) Most patients of the per-protocol population responded to add-on therapy with either lercanidipine or HCTZ in addition to enalapril. After 20 weeks of co-administration, 69.6% of patients randomized to enalapril plus lercanidipine and 53.6% of patients receiving enalapril plus HCTZ revealed an adequate reduction in diastolic blood pressure. About one-quarter to one-third of patients achieved the recommended target blood pressure for diabetic patients of below 130/85 mmHg. Following lercanidipine add-on (30.4%), the response rates were somewhat higher than following HCTZ add-on (23.2%). Agrawal R., Marx A., Haller H.: Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. J Hypertens 2006, 24: 185-192 Responders < 130/85 mmHg Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192

Enalapril/Lercanidipine Tolerability In patients treated with 10/10 mg combination Vertigo 1.2 Dizziness 1.5 Lercaril was generally safe and well tolerated. In dose-finding trials, the proportion of patients with treatment-emergent adverse events was 25.0-42.2% in the treatment groups, and 36% with placebo. Cough and dizziness were the two most common treatment emergent adverse events with Lercaril 10/10 mg, with the first one being ascribed to the enalapril component. Discontinuation rates due to adverse events with Lercaril 10/10 mg (4.6%) were similar to the ones observed with enalapril and lercanidipine alone. Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Fixed-dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs 2007, 67: 95-106 Cough 5.2 1 2 3 4 5 6 7 8 Patients (%) Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106

Enalapril/Lercanidipine Tolerability In patients treated with 20/10 mg combination Flushing 1.2 Peripheral oedema 1.5 Dizziness 2.4 Headache 2.7 Cough and headache were the two most common treatment emergent adverse events with Lercaril 20/10 mg, with the first one being ascribed to the enalapril component. Peripheral oedema and flushing, instead, were most likely due to lercanidipine’s vasodilatory action. Discontinuation rates due to adverse events with Lercaril 20/10 mg (4.4%) were similar to the ones observed with enalapril and lercanidipine alone. Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Fixed-dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs 2007, 67: 95-106 Cough 4.4 1 2 3 4 5 6 7 8 Patients (%) Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106

La terapia dell’ipertensione è una sfida giornaliera nei nostri ambulatori. Non esiste il farmaco che va bene a tutti Bisogna partire col passo giusto anche per dare sicurezza al paziente In questa ottica le associazioni precostituire rivestono un ruolo fondamentale.

E’ dura ma ci si può fare!!

The choice of antihypertensive combination therapy ESH/ESC Guidelines Antihypertensive drugs of different classes can be combined if: they have different and complementary mechanisms of action there is evidence that the antihypertensive effect of the combination is greater than that of either combination component the combination may have a favourable tolerance profile, the complementary mechanisms of action of the components minimizing their individual side effects A combination of two drugs at low doses should be preferred as the first-step treatment when 1.the initial BP is in the grade 2 or 3 range 2.the total cardiovascular risk is high or very high 3.when the achievement of lower BP targets is required According to the ESH/ESC Guidelines, the choice of a specific drug or a drug combination, and the avoidance of others, should take into account the following: 1. the previous favourable or unfavourable experience of the individual patient with a given class of compounds 2. the effect of drugs on cardiovascular risk factors in relation to the cardiovascular risk profile of the individual patient 3. the presence of subclinical organ damage, clinical cardiovascular disease, renal disease or diabetes which may be more favourably treated by some drugs than others 4. the presence of other disorders that may limit the use of particular classes of antihypertensive drugs 5. the possibilities of interactions with drugs used for other conditions 6. the cost of drugs, either to the individual patient or to the health provider; but cost considerations should never predominate over efficacy, tolerability, and protection of the individual patient. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2007, 25: 1105–1187 ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187

Type of event Odds Ratio 95 % CI p Independently from BP reduction, protection from stroke is greater with CCBs than with ACEIs and protection from CHD is greater with ACEIs than with CCBs A Metaregression analysis Type of event Odds Ratio 95 % CI p Coronary heart disease 10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.64-0.86 <0.001 ACEIs (0) vs CCBs (1) 1.12 1.01-1.23 0.028 Stroke 10 mm Hg decrease in SBP 0.75 0.63-0.90 0.003 ACEIs (0) vs CCBs (1) 0.86 0.74-0.99 0.042 Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACE-inhibitors; CCBs = calcium channel blockers. Verdecchia P, et al Hypertension 2005

Perchè la terapia di combinazione? Il controllo insufficiente della pressione è una delle principali cause dimortalità, responsabile di 7.1 milioni di mortiper anno 63.4% degli ipertesi non sono coscienti della loro situazione Circa il 45.3% sono sottotrattati Solo il 29.3% raggiunge valori di SBP/DBP sotto i 140/90 mmHg The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, 2003 NHANES Survey, 2005 The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 2003, NHANES Survey, 2005