ITTERO NEONATALE Dott. G. Saitta U.O. Neonatologia A.O.U. Policlinico G.Martino, Messina

L’ ittero o colorazione gialla della cute è una manifestazione molto comune del neonato ed è la conseguenza di un accumulo di bilirubina nel tessuto sottocutaneo e nelle sclere. L’ incidenza raggiunge il 50 % dei neonati a termine, sino all’ 80 % dei pretermine.

I° OBIETTIVO Riconoscere i casi di ittero fisiologico e quelli che invece richiedono attenta valutazione ed eventuale terapia Valutazione clinico-anamnestica Valutazione di laboratorio

Criteri per la definizione di ittero fisiologico 1) Ittero a bilirubina indiretta 2) Comparsa dell’ittero dopo 24-48 ore 3) Scomparsa o netta attenuazione dell’ittero a 4-5 giorni nel neonato a termine a 7-9 giorni nel neonato pretermine 4) Valore massimo di bilirubina <13 mg% a 3-4 giorni nel neonato a termine Valore massimo di bilirubina <15 mg% a 5-8 giorni nel neonato pretermine* 5) Velocità di accumulo della bilirubina <5 mg%/die *Va tenuto conto del peso e dell’età gestazionale del neonato.

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA NEL FETO Normalmente la bilirubina viene allontanata attraverso la placenta nel circolo materno In alcuni casi la clearance placentare viene saturata e la bilirubina indiretta nel circolo fetale determina un’ induzione della funzione di glicuroconiugazione fetale(nella normalità poco sviluppata)

Emoglobina Emoossigenasi (1-2) Ferro Biliverdina CO Reduttasi tessuti Bilirubina non coniugata (indiretta, liposolubile) legame con (3) Luce proteine plasmatiche (albumina) captazione epatocitaria (4) fotoderivati da parte della Proteina Y trasporto al reticolo endoplasmico UDP Glicuroconiugazione Glicurunil (5) Transferasi Bilirubina coniugata (diretta,idrosolubile) Eliminazione attraverso (6) le vie biliari Eliminazione per via rettale Lume intestinale (2 , 7) Escrezione CATABOLISMO DELLA BILIRUBINA NEL NEONATO

FATTORI CHE INFLUENZANO IL CATABOLISMO DELLA BILIRUBINA. FATTORI POSITIVI FATTORI NEGATIVI 1) Prevenzione della ipoglicemia 1) Digiuno 2) Alimentazione precoce 2) Ipoglicemia 3) Albumina umana 3) Digiuno- Ipossia-Acidosi 5) Farmaci microsomiali UDPG 4)Farmaci competitivi con la Bilirubina 6) Tiroxina 5) Farmaci- NEFA del latte materno 7) Agar- Colestiramina 6) Farmaci- Prematurità- Ormoni (latte materno)

Meccanismi etiopatogenetici della iperbilirubinemia 1) Aumentato carico di bilirubina al fegato a) Aumentata emolisi (policitemia, min. sopravv.) b) Aumentata circolazione enteroepatica(sterilità) 2) Ridotta captazione della bilirubina da parte dell’epatocita (carenza di ligandina) 3) Ridotta coniugazione epatica della bilirubina (ridotta attività della UDPglicuroniltransferasi) 4) Alterata circolazione epatica (per le modificazioni alla nascita con minore apporto di sangue al fegato)

ITTERO: PERCHE’ INDAGARLO KERNICTERUS (non esite valore soglia) Sindrome neurologica derivante dalla deposizione di bilirubina non coniugata quindi libera e liposolubile, nelle cellule cerebrali. (Corpo subtalamico, ippocampo, area olfattoria, corpo striato, talamo, n. caudato, n. cerebellari e dei nervi cranici)

KERNICTERUS Segni precoci: Difficoltà all’alimentazione (suzione) Sopore Letargia Scomparsa dei riflessi arcaici (Moro) Prostrazione ingravescente Ipotonia Distress respiratorio Segni tardivi (80%) ~ 1° anno: Rigidità Opistotomo Convulsioni Movimenti anomali

KERNICTERUS Segni tardivi ~ 3° anno Coreoatetosi bilaterale Segni extrapiramidali Convulsioni Deficit mentale Perdita dell’udito per le alte frequenze Strabismo e deficit dei movimenti oculari verso l’alto Alterazioni del linguaggio

Per ridotta capacità Per competizione Per aumentata suscettibilità FATTORI CHE INFLUENZANO NEGATIVAMENTE IL LEGAME ALBUMINA-BILIRUBINA AUMENTANDO IL RISCHIO DI KERNICTERUS Per ridotta capacità Per competizione Per aumentata suscettibilità legante dell’albumina con i siti leganti della cellula nervosa all’azione tossica della bilirubina PREMATURITA’ + - ? EMOLISI - + ? IPOSSIA + - ? ACIDOSI + - ? AUMENTO DEI NEFA (stress da freddo, digiuno - + - Uso di soluzioni di lipidi per via parenterale) IPOALBUMINEMIA + - - IPOGLICEMIA - + + INFEZIONI + - ? FARMACI - + -

ITTERO: QUANDO INDAGARLO. 1) comparsa nelle prime 24 ore di vita; 2) incremento dei livelli di bilirubinemia superiore a 5 mg/100 ml/die 3) bilirubinemia superiore a 13 mg/100 ml nei neonati a termine 4) bilirubinemia superiore a 15 mg/100 ml nel pretermine 5) persistenza di valori elevati di bilirubinemia oltre la prima settimana 6) associazione di condizioni morbose che ne aggravano il rischio potenziale 7) Bilirubinemia diretta > 20% quota totale

Classificazione dell’ittero Dosaggio bilirubina nel siero Totale e diretta Quota a reazione IPERBILIRUBINEMIA Diretta >30% CONIUGATA o DIRETTA <15% - Infezioni intrauterine - Sepsi IPERBILIRUBINEMIA - Ridotta escrezione in NON CONIUGATA o forme gravi di MEN INDIR. - atresia biliare et al Procedere alla diagnosi differenziale

MECCANISMI ETIOPATOGENETICI ITTERI PATOLOGICI NEONATALI A BT INDIRETTA A) IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI CON EMOLISI 1. Emolisi intravascolare - da cause immunologiche (M.E.N. Rh o ABO, altre) - da cause farmacologiche ( Vit K sintetiche) - da cause infettive (emolisine batteriche e virali) - da emoglobinopatie (alfa-tal., emoglob. instabili)) - da deficit enzimatici del globulo rosso (deficit G6PDH) - da anomalie strutturali del globulo rosso(sfero,ellissoc.) 2. Emolisi extravascolare - da microemorragie diffuse da ematomi (cefaloematoma, ematomi cutanei multipli, ematoma sottocapsulare del fegato) 3. Policitemia (gravidanza gemellare,madre diabetica,ecc.)

B) IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI INDIRETTE SENZA EMOLISI (epatiche) 1. Da fattori che limitano la captazione della bilirubina - per deficit di perfusione epatica (iperviscosità, ipovolemia, persistente shunt attraverso il dotto venoso) - per blocco della proteina Y (farmaci, tasso elevato di NEFA nel latte materno, S. di Gilbert) 2. Da fattori che inibiscono la glicuruconiugazione - per cause genetiche (Malattia di Crigler- Najjar) - per cause metaboliche che accentuano il deficit funzionale epatico (ipoglicemia, ipossia,acidosi) - per cause metaboliche che limitano la disponibilità di substrato (galattosemia) - per cause endocrine che riducono le attività enzimatiche dell’epatocita (ipotiroidismo, ipopituitarismo) - per azione inibente di farmaci e ormoni (novobiocina, derivati fenotiazinici, 3a-20b pregnandiolo del latte materno) - in caso di Lucey- Driscoll (3a-20b pregnandiolo) - per cause malformative (stenosi pilorica) 3. Da aumentata circolazione enteroepatica - per ostruzioni meccaniche - per ridotta peristalsi

ITTERO IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA Gruppo, Rh, Test di Coombs, Hb e/o Ht, Conta reticolociti, Striscio per morfologia G.R Alloimmunizzazione Hb e/o Ht COOMBS Rh et al. ABO N/ positivo negativo n° reticolociti N/ Hb e/o Ht elevato POLICITEMIA da varie cause ridotto normale n° reticolociti N/ n° reticolociti N normale Da varie cause di normale Morfologia G.R anormale Morfologia G.R esagerato riassorb. enterico Cefaloematoma ANOMALIE Deficit congenito o transit specifiche aspecifiche della coniugazione Altre emorragie Ipoglicemia Sferocitosi MEN ABO Ipotiroidismo congenito Ellissocitosi Deficit G6PD, PK Ittero da latte materno Stomatocitosi α thalassemia Farmaci Cefaloematoma Altre emorragie

MECCANISMI ETIOPATOGENETICI ITTERI PATOLOGICI NEONATALI A BILIRUBINA MISTA DANNO A CARICO DELL’EPATOCITA E DIFFICOLTA’ ESREZIONE: 1) SEPSI 2) INFEZIONI CONGENITE Toxoplasmosi, Rosolia, M. da Citomegalovirus, Malattia erpetica, Epatite B, Sifilide. 3) CAUSE METABOLICHE Galattosemia Tirosinemia

IPERBILIRUBINEMIA MISTA: INDAGINI DI LABORATORIO EMOCROMO COMPLETO CON FORMULA, RAPPORTO I/T, PCR, VES, IgM, TRANSAMINASI. SIERODIAGNOSI SCREENING METABOLICI

MECCANISMI ETIOPATOGENETICI ITTERI PATOLOGICI NEONATALI A BILIRUBINA DIRETTA DANNI A CARICO DELLE VIE ESCRETRICI E DELL’EPATOCITA PER DANNO STRUTTURALE E DI TRASPORTO Atresie delle vie biliari Sindrome da bile spessa Da ostruzione estrinseca delle vie biliari Mucoviscidosi Sindrome di Dubin-Johnson Sindome di Rotor Deficit di alfa 1 - antitripsina

I IPERBILIRUBINEMIA DIRETTA: INDAGINI DI LABORATORIO I/T, PCR, VES, IgM,TRANSAMINASI. SIERODIAGNOSI EMOCROMO COMPLETO CON FORMULA, RAPPORTO ECOGRAFIA ADDOMINALE TAC con contrasto SCINTIGRAFIA EPATOBILIARE BIOPSIA EPATICA

II° OBBIETTIVO Riconoscere attraverso dei criteri di valutazione l’ iperbilirubinemia da trattare: - determinazione Bt - progressione ittero e cause - età gestazionale - fattori di rischio

FATTORI DI RISCHIO MAGGIORI TSB o TBC pre dimissione nella zona ad alto rischio Ittero comparso nelle prime 24 ore di vita Incompatibilità di gruppo materno fetale o altre possibili cause di emolisi (deficit di G6PD) Età gestazionale inferiore alle 36 settimane Fratello precedentemente trattato con fototerapia Ecchimosi evidenti e cefaloematoma Allattamento al seno esclusivo, in particolare se il calo di peso è stato eccessivo (>10-12%)

FATTORI DI RISCHIO MINORI TSB o TCB pre dimissione nella zona di rischio intermedio Età gestazionale di 37-38 settimane Ittero osservato poco prima della dimissione Neonato macrosomico o diabete materno Precedente fratello con ittero Età materna superiore ai 25 anni Sesso maschile

FATTORI CHE RIDUCONO IL RISCHIO TSB o TCB pre dimissione nella zona a basso rischio Età gestazionale superiore o uguale a 41 settimane Allattamento artificiale Etnia afroamericana Dimissione dopo la 72° ora di vita

PROCEDURA ALLA DIMISSIONE DI NEONATI ITTERICI Valutazione clinica: Se il neonato è dimesso: controllo: - prima di 24 ore dalla nascita - entro le 72 ore - tra le 24-48 ore - entro le 96 ore - tra le 48-72 ore - entro le 120 ore Se non possibile tale follow-up non dimettere prima di 72 ore di vita!

……………………E FOLLOW-UP: Presenza o meno di ittero (valutazione del colorito ed eventuale misurazione della bilirubina) Peso del neonato Crescita o meno rispetto alla dimissione Eventuale calo ponderale Adeguatezza dell’introito alimentare e tipo di alimentazione ( latte materno ! ) Alvo e diuresi

III° OBBIETTIVO: Riconoscere quale sia il migliore trattamento della iperbilirubinemia

MODALITA’ TERAPEUTICHE 1) Allontanamento della bilirubina attraverso vie metaboliche alternative alla glicuroconiugazione; si ottiene fondamentalmente per azione della luce (fototerapia) 2) Allontanamento della bilirubina a mezzo della exanguinotrasfusione 3) Accelerazione del metabolismo della bilirubina per opera di farmaci induttori dei sistemi enzimatici o fornitori di substrati utili per la glicuroconiugazione.

FOTOTERAPIA La fototerapia consiste nell’esporre la cute del neonato alla luce di lampade speciali con lunghezza d’onda 420-460 nm. Viene attuata esponendo il neonato nudo preoccupandosi di proteggere gli occhi con una benda opaca per prevenire danni retinici. Provoca la fotodegradazione della bilrubina, la cui fotoossidazione ne determina l’ eliminazione dei derivati idrosolubili attraverso le urine e le feci. (Fotoisomero configurazionale)

La fototerapia determina una pronta riduzione dei livelli della bilirubina o almeno un arresto della loro progressione. Può essere opportuno applicarla in maniera discontinua. Va tenuta presente che comporta una perdita di liquidi maggiore. Può essere associata a feci liquide, esantemi t. del neonato, colorazione bronzea della cute. Foterapia bidirezionale a fibre ottiche

FARMACI POTENZIALMENTE UTILI NELLA TERAPIA DELL’ITTERO NEONATALE 1) Inibitori della degradazione dell’eme: Metalloporfirina, D-penicillamina, peptide inibitore dell’enzima eme ossigenasi; 2) Stimolanti la coniugazione della bilirubina: Fenobarbital (3,5-5 mg/kg/die), clofibrato, rimedi a base di erbe (medicina cinese); 3) Inibitori del ricircolo enteroepatico della bilirubina: Alimentazione orale, carbone attivo, agar; 4) Altri interventi farmacologici: Albumina umana (1 g/kg ,soluzione al 25%, e.v. a goccia lenta in 2 ore), bilirubina ossidasi.

ITTERO PROTRATTO DEL NEONATO ED ATRESIE DELLE VIE BILIARI Frequenza relativamente elevata(1:2500n) Rappresenta la più grave fra le molteplici cause di ittero colestatico, la cui prognosi è direttamente correlata con la precocità della diagnosi e della conseguenziale terapia chirurgica (entro le 6 sett.di vita). Sintomatologia spesso ad esordio intorno al primo mese ed in maniera subdola (cute itterica/subittero, a volte decolorazione parziale e/o intermittente delle feci; deficit tardivo dei fattori vit. K dipend.

…Errori da non commettere di fronte ad un ittero neonatale persistente: Eccedere nelle diagnosi di ittero da latte materno, trascurando una modesta decolorazione delle feci ed un’ iniziale ipercromia delle urine. Essere rassicurati dalla crescita normale. Considerare la riduzione della Bt come un argomento a sfavore della diagnosi di atresia delle vie biliari. Eccedere nelle diagnosi di “epatite n. “

LINEE GUIDA PER L’APPROCCIO ALL’IPERBILIRUBINEMIA IN NEONATI A TERMINE ORE LIVELLI DI BILIRUBINA (mg/dl) LIVELLI DI BILITUBINA (mg/dl) DI VITA PER CUI E’ INDICATA LA PER CUI E’ INDICATA FOTOTERAPIA L’EXANGUINOTRASFUSIONE <24 10-12 (7-10) 20 (18) 25-48 12-15 (10-12) 20-25 49-72 15-18 (12-15) 25-35 >72 18-20 (12-15) 25-30

USO DI FOTOTERAPIA ED EXANGUINOTRASFUSIONE IN NEONATI PREMATURI IN BASE ALL’ETA’ GESTAZIONALE ETA’ GESTAZIONALE LIVELLI TOTALI LIVELLI TOTALI (SETTIMANE) DI BILIRUBINA (mg/dl) DI BILIRUBINA (mg/dl) FOTOTERAPIA EXANGUINOTRASFUSIONE 36 14.6 malati: 17,5 sani: 20,5 32 8.8 malati: 14,6 sani: 17,5 28 5,8 malati: 11,7 sani: 14,6 24 4,7 malati: 8,8 sani: 11,7

USO DI FOTOTERAPIA ED EXANGUINOTRASFUSIONE IN NEONATI DI BASSO PESO ALLA NASCITA IN BASE AL PESO PESO LIVELLI TOTALI LIVELLI TOTALI ALLA NASCITA DI BILIRUBINA (mg/dl) DI BILIRUBINA (mg/dl) (g) FOTOTERAPIA EXANGUINOTRASFUSIONE 1.500 5-8 13-16 1.500-1.999 8-12 16-18 2.000-2.499 11-14 18-20

INDICAZIONI ALL’EXANGUINOTRASFUSIONE PESO NEONATI NEONATI NEONATI NEONATI ALLA NASCITA A RISCHIO A RISCHIO A RISCHIO A RISCHIO (g) STANDARD STANDARD ALTO ALTO (Bilirubina tot) B/A RATIO (Bilirubina tot) B/A RATIO <1.250 13 5,2 10 4 1.250-1.499 15 6 13 5,2 1.500-1.999 17 6,8 15 6 2.000-2.499 18 7,2 17 6,8

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA NEL FETO EME PLACENTA SRE Bil + Alb o  feto proteina Bilir + Alb BILIRUBINA NON CONIUGATA APPARATI ESCRETORI Coniugazione BILIRUBINA NON MATERNI CONIUGATA FEGATO BILIRUBINA CONIUGATA - glicuronidasi INTESTINO (deconiugazione della bilirubina)