Le principali conseguenze farmacocinetiche delle variazioni somatiche non sono rappresentate solo dal differente volume fisico dei tessuti e dei liquidi corporei nei quali i farmaci si distribuiscono, e cioè dal volume di distribuzione, ma anche dalle caratteristiche dei tessuti sede delle variazioni volumetriche (volume apparente di distribuzione).

Per prevedere la cinetica di un farmaco in un soggetto obeso al fine di stabilirne il corretto dosaggio, occorre fare riferimento ad un indice che descriva non solo la massa, ma anche le caratteristiche della struttura e della composizione corporea di quel soggetto. Questo descrittore deve permettere di valutare il soggetto in questione rapportandone la struttura e la composizione corporea alla media di quelle dei soggetti nei quali è stata studiata la cinetica del farmaco in questione.

DESCRITTORI DELLA STRUTTURA CORPOREA INDICE DI MASSA CORPOREA (Body Mass Index, BMI) Peso corporeo (Kg) Altezza (m)2 Presentato nel 1869 (“Indice di Quetelet” ), nel 1998 è stato raccomandato dall’OMS come indicatore per classificare il sottopeso e l’obesità, con prevalenti finalità epidemiologiche. Sottopeso Normopeso Sovrappeso Obesità moderata Obesità grave Obesità patologica “Superobesità” ≦18,5 18,6 – 24,9 25,0 – 29,9 30,0 – 34,9 35,0 – 39,9 ≧ 40,0 ≧ 50,0

DESCRITTORI DELLA STRUTTURA CORPOREA INDICE DI MASSA CORPOREA (Body Mass Index, BMI) Peso corporeo (Kg) Altezza (m)2 BMI aumenta con il peso corporeo ma non distingue fra massa grassa e massa magra; inoltre è stato ottenuto da misurazioni compiute in un numero piuttosto limitato di soggetti di solo sesso maschile. E’ perciò ingannevole se utilizzato per valutazioni farmacocinetiche.

DESCRITTORI DELLA STRUTTURA CORPOREA SUPERFICIE CORPOREA (Body Surface Area, BSA) Peso corporeo (Kg)0,425 x Altezza (cm)0,725 x 0,007184 ovvero [(Altezza (cm) x TBW)/3600] √ Questo descrittore, la cui formula fu sviluppata a partire dal 1916 e poi perfezionata in base a misure anatomiche ottenute nei due sessi, è l’indicatore più spesso usato per i trattamenti chemioterapici. Ma un soggetto obeso (m 1,60, Kg 90; BMI 35,1) ed uno non obeso (m 1,80, Kg 80; BMI 24,7) hanno uguale BSA (2,0 mq) e ricevono la stessa dose di chemioterapico!

DESCRITTORI DELLA STRUTTURA CORPOREA PESO CORPOREO IDEALE (Ideal Body Weight, IBW) Espresso in Kg, rappresenta il peso corretto per il sesso, l’altezza e la struttura somatica. Questo descrittore, derivato dai dati antropometrici raccolti dalla Life Insurance Company di New York nel 1942-43 e aggiornato nel 1959-60 con i dati del Build and Blood Pressure Study, è un buon indicatore del rapporto fra struttura corporea e mortalità, ma il valore ai fini farmacocinetici non è mai stato dimostrato.

37% 39% 40 30 20 10 CORRELAZIONE FRA DESCRITTORI DI CARATTERI CORPOREI E PARAMETRI FARMACOCINETICI (Clearance, Vol. di distribuzione) 37% 39% 40 30 20 10 CLEARANCE VOLUME DI DISTRIBUZIONE % C O R R E L A Z I O N E BMI BSA IBW FFM LBW ABW %IBW PNW TBW Green B & Duffull S B, Br J Clin Pharmacol 2004:58,119

La dose dei farmaci somministrati in acuto, soprattutto se lipofili, deve essere modificata secondo il peso corporeo totale (TBW) per consentire il rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica efficace nonostante l’aumentato volume di distribuzione. I regimi terapeutici protratti vanno invece attuati, nella maggior parte dei casi, con dosi rapportate alla massa magra (LBW) o al peso ideale (IBW), cioè ai descrittori che meglio si correlano con la massa dei parenchimi e quindi con la funzione degli organi emuntori.

Farmaci eliminati dal rene: la dose va regolata in base al FG, che deve essere calcolato in modo affidabile. Con la nota formula di Cockroft e Gault è necessario sostituire il peso attuale (TBW) con il peso ideale (IBW): (140 – anni di età) x TBW (Kg) 72 x Creatinina sierica (mg/dL) IBW [nella donna: x 0,85]

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Chemioterapici Descrittori più attendibili Busulfano TBW, (BSA) Carboplatino IBW + 50% del peso eccedente Ciclofosfamide TBW, IBW Cisplatino TBW, IBW Dossorubicina IBW Etoposide TBW Ifosfamide carico sec. IBW; manten. sec TBW Vinorelbina carico sec. BSA, manten. sec. ABW

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Antiinfettivi (1) Descrittori più attendibili Aminoglicosidi dosi sec. IBW + 40% del TBW Caspofungin dosi sec. TBW Ciproflossacina dosi sec. IBW + 45% del peso eccedente Ertapenem dosi secondo TBW Fluconazolo dosi aumentate del 50% Linezolid dosi sec. LBW (sec. TBW per MIC > 4 mcg/mL)

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Antiinfettivi (2) Descrittori più attendibili Beta-lattamine dosi sec. TBW Eritromicina dosi sec. TBW Daptomicina dosi sec. IBW Vancomicina dosi secondo TBW Quinopristin-Dalfopristin dosi ridotte del 35%

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Ipoglicemizzanti Descrittori più attendibili Glibenclamide dosi sec. TBW Glipizide dosi sec. TBW Insulina Aspart dosi abituali Insulina Lispro dosi sec. TBW

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Neurologici Descrittori più attendibili Benzodiazepine carico sec. TBW, manten. sec. LBW Carbamazepina * carico sec. TBW, manten. sec. IBW Fenitoina * IBW + 30% del peso eccedente Litio * carico sec. IBW, manten. ½ dose Antidepressivi SSRI dosi abituali * Raccomandato il controllo della concentrazione plasmatica.

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Anestesiologici Descrittori più attendibili Alfentanil, Sufentanil carico sec. TBW, manten. ½ dose Desfluorano, Sevofluorano carico sec TBW, manten. sec. LBW Miorilassanti dosi sec. IBW Oppioidi lipofili carico sec. TBW, manten. sec. IBW Propofol, Tiopentale dosi sec. TBW Remifentanil dosi sec. IBW Rocuronio dosi sec. IBW Vecuronio dosi abituali Casati A, Putzu M: J Clin Anesth 2005:17,134

ADEGUAMENTO DELLE DOSI DI ALCUNI FARMACI NELL’OBESO Miscellanea Descrittori più attendibili Ciclosporina dosi sec. IBW Dalteparina dosi sec. TBW Digossina dosi sec. LBW Efazulimab dosi sec. TBW Enossaparina dosi abituali Interferone α dosi sec. TBW Metotressato carico sec. TBW, manten. sec. LBW Paracetamolo dosi sec. TBW Predniso(lo)ne dosi sec. TBW Sibutramina dosi abituali (non variazioni con dimagrimento) Teofillina dosi sec. IBW Verapamil carico sec. TBW, manten. sec. LBW