giorni da dedicare alla vita… non alla psoriasi * giorni da dedicare alla vita… non alla psoriasi Primo di una nuova classe di farmaci biologici che agisce selettivamente su IL-12 e IL-23, per il trattamento della psoriasi a placche moderata-grave 1 Depositato presso AIFA in data 03/09/2010 RCP in allegato * 4 = terapia di mantenimento dopo 2 dosi di induzione 1. Stelara® Riassunto delle caratteritiche del prodotto.

Stelara® (ustekinumab): primo di una classe di biologici con meccanismo d’azione unico, altamente selettivo1-5 IgG Anti-p40 umano Struttura Anticorpo monoclonale interamente umano Target Subunità p40 di IL-12 e IL-23 Meccanismo d’azione - ipotesi Blocca il legame di IL-12 e IL-23 con il recettore IL-12Rβ1 sulle cellule T indifferenziate Impedisce la differenziazione/espansione clonale delle sottopopolazioni linfocitarie Th1 e Th17 coinvolte nella patogenesi della psoriasi IL-12 and IL23 are heterodimeric glycoproteins with structural and functional similarities that allow them to be considered as part of a cytokine ‘family’.1,2 Human IL-12 is a 75 kDa disulphide-linked heterodimer comprising a p35 subunit and a p40 subunit Human IL-23 is a 59 kDa disulphide-linked heterodimer comprising a p19 subunit and p40 protein subunit The p40 subunits in IL-12 and IL-23 are identical. The (T-) cell-surface receptors that recognise IL-12 and Il-23 are also heterodimers with structural homologies.1-3 References: 7. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2003;3(2):133-46. 22. Cordoba-Rodriguez R, Frucht DM. IL-23 and IL-27: new members of the growing family of IL-12-related cytokines with important implications for therapeutics. Expert Opin Biol Ther 2003;3(5):715-23. 6. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1059-68. 1. Stelara® Riassunto delle caratteritiche del prodotto. 2. Gately MK et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 3. Wilson NJ et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 4. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 5. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xv.

IL-12 e IL-236,7: come agiscono normalmente IL-12 and IL23 are heterodimeric glycoproteins with structural and functional similarities that allow them to be considered as part of a cytokine ‘family’.1,2 Human IL-12 is a 75 kDa disulphide-linked heterodimer comprising a p35 subunit and a p40 subunit Human IL-23 is a 59 kDa disulphide-linked heterodimer comprising a p19 subunit and p40 protein subunit The p40 subunits in IL-12 and IL-23 are identical. The (T-) cell-surface receptors that recognise IL-12 and Il-23 are also heterodimers with structural homologies.1-3 References: 7. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2003;3(2):133-46. 22. Cordoba-Rodriguez R, Frucht DM. IL-23 and IL-27: new members of the growing family of IL-12-related cytokines with important implications for therapeutics. Expert Opin Biol Ther 2003;3(5):715-23. 6. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1059-68. 6. Torti DC, Feldman SR. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1059-68. 7 Trinchieri G, Nat Rev Immunol. 2003;3(2):133-46.

Inibizione di IL-12 e IL-23 con anticorpo anti-p405 The p40 chain of IL-12 and 23 has been proposed as a “master switch”, with interruption of the IL-12p40/IL-12Rβ1 interaction inhibiting the biological activity of both IL-12 and IL-23. Reference 5. Nestle FO, Conrad C. The IL-12 family member p40 chain as a master switch and novel therapeutic target in psoriasis. J Invest Dermatol. 2004;123(6):xiv-xv. 5. Nestle FO, Conrad C. J Invest Dermatol. 2004;123(6):xiv-xv. 6. Torti DC, Feldman SR. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1059-68.

Stelara® ha un meccanismo d’azione unico, altamente selettivo2-5 L’anticorpo si lega alla subunità p40 di IL-12 e IL-23, impedendo il legame con i loro recettori di superficie Viene limitata la differenziazione e l’espansione clonale di Th1 e Th17 Down-regolazione delle citochine infiammatorie Meccanismo d’azione di Ustekinumab: L’anticorpo lega la p40 impedendo che le IL12/IL23 si leghino ai rispettivi recettori presenti sulla cellula T naive Ciò ha un effetto diretto sullo sviluppo dei cloni Th1 E Th171,2 Si ottiene una down-regulation delle citokine proinfiammatorie (TNF-α, IFN-γ, IL-17, IL-22) con conseguente interruzione del circolo vizioso che porta allo sviluppo ed al mantenimento della placca psoriasica.3,4 Negli studi di farmacocinetica5 l’impatto della terapia con Ustekinumab su un ampio pattern linfocitario è stato valutato essere scarsamente rilevante. Dati ancora preliminari da studi su popolazioni più ampie6 sembrerebbero evidenziare un effetto di modulazione sulla proliferazione dei cloni Th1 e Th17 confinato alla cute coinvolta da lesioni. References: 2. Gately MK, Renzetti LM, Magram J, et al. The interleukin-12/interleukin-12-receptor system: role in normal and pathologic immune responses. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 3. Wilson NJ, Boniface K, Chan JR, et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 4. Nickoloff BJ, Nestle FO. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 5. Nestle FO, Conrad C. The IL-12 family member p40 chain as a master switch and novel therapeutic target in psoriasis. J Invest Dermatol. 2004;123(6):xiv-xv. 23 . Kaufman et al J Invest Dermatol 123:1037 –1044, 2004 24. Krueger et al ClinImmunol, Vol 131 Suppl 1 09 2. Gately MK et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 3. Wilson NJ et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 4. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 5. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xv.

Clearance Efficacia rapida, significativa e prolungata8,9 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PHOENIX 1 e PHOENIX 2 Gli Obiettivi8,9 Studi di Fase 3, in doppio cieco, controllati verso placebo, multicentrici, su 1.996 pazienti, che hanno valutato efficacia e sicurezza di Ustekinumab nel trattamento di pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a grave 1,2 Obiettivo primario: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento PASI >75% dal basale alla settimana 12 Obiettivi secondari: Percentuale di pazienti con malattia eliminata o minima secondo Physician Global Assessment (PGA) alla settimana 12 Miglioramento del Dermatology Life Quality Index (DLQI) Tempo alla perdita della risposta nei soggetti randomizzati a continuare il trattamento di mantenimento o a placebo (PHOENIX 1) N° visite con risposta PASI 75 (settimane 40-52) nei pazienti trattati con ustekinumab ogni 8 settimane e in quelli trattati ogni 12 settimane (PHOENIX 2) Summary slide 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PHOENIX 1 e PHOENIX 2 Criteri di inclusione ed esclusione Criteri di esclusione8,9 Forme di psoriasi non a placche Recente infezione grave, sistemica o locale Neoplasia nota (eccetto carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato da almeno 5 anni) Precedente trattamento con un farmaco anti-IL-12 o anti-IL-23 Assunzione di farmaci biologici o sperimentali entro i 3 mesi precedenti Trattamento con terapia sistemica convenzionale per la psoriasi o fototerapia entro le 4 settimane precedenti Trattamento topico per la psoriasi entro le 2 settimane precedenti Criteri di inclusione8,9 Età ≥18 anni Diagnosi di psoriasi a placche da almeno 6 mesi Candidato per fototerapia o trattamento sistemico della psoriasi PASI ≥12 BSA ≥10% Anamnesi negativa o assenza di sintomi di TB attiva Full inclusions and exclusion criteria for PHOENIX 1 and PHOENIX 2, from the records posted at clinicaltrials.gov. Inclusion Criteria Plaque-type psoriasis diagnosed ≥ 6 months prior Plaque-type psoriasis covering at least 10% of total body surface areas Psoriasis area-and-severity index score of ≥12 at screening and baseline Considered by treating dermatologist to be a candidate for phototherapy or systemic treatment of psoriasis Women of childbearing potential and all men must agree to use adequate birth control measures Have no history of latent or active TB Exclusion Criteria Currently have nonplaque forms of psoriasis or drug-induced psoriasis Women who are pregnant or nursing, or men and women planning pregnancy while enrolled in the study Patients who have used any therapeutic agent targeted at reducing IL-12 or IL-23 Patients who have had a BCG vaccination within the previous 12 months prior to screening Patients who have a history of chronic or recurrent infectious disease or who have or have had a serious infection requiring hospitalization or intravenous antibiotics within the previous 2 months prior to screening Patients who have or ever have had a nontuberculous mycobacterial infection or opportunistic infection Patients known to be infected with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, or hepatitis C Patients who have current signs or symptoms of severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematological, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, cardiac, neurologic, cerebral, or psychiatric disease Patients with a malignancy or who have a history of malignancy (with the exception of certain skin cancers and pre-invasive cervical cancer) Patients participating in another trial using an investigational agent or procedure Systemic immunosuppressants within 4 weeks of the first administration of study agent References: 27. Clinical trial NCT00267969. Accessed 14 Apr 2008 from clinicaltrials.gov. 28. Clinical trial NCT00307437. Accessed 14 Apr 2008 from clinicaltrials.gov. 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PHOENIX 1 Caratteristiche demografiche simili al basale PHOENIX 1 - Totale 8 Ustekinumab 45 mg 90 mg Placebo Pazienti randomizzati 255 256 Maschi, n (%) 175 (68,6%) 173 (67,6%) 183 (71,8%) Età (anni) * 44,8 (12,5) 46,2 (11,3) 44,8 (11,3) Peso (kg) * 93,7 (23,8) 93,8 (23,9) 94,2 (23,5) Trattamento precedente con: Topici 245 (96,1%) 239 (93,4%) 242 (94,9%) Fototerapia 173 (67,8%) 169 (66,0%) 150 (58,8%) Sistemici convenzionali 141 (55,3%) 141 (55,1%) 142 (55,7%) Biologici 134 (52,5%) 130 (50,8%) 128 (50,2%) Pazienti con tubercolosi latente 8 (3,1%) 7 (2,7%) 10 (3,9%) Patient demographics were similar in the two large-scale phase 3 trials.1,2 References: 8. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. *Media (DS) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

PHOENIX 2 Caratteristiche demografiche simili al basale PHOENIX 2 - Totale 9 Ustekinumab 45 mg 90 mg Placebo Pazienti randomizzati 409 411 410 Maschi, n (%) 283 (69,2%) 274 (66,7%) 283 (69,0%) Età (anni) * 45,1 (12,1) 46,6 (12,1) 47,0 (12,5) Peso (kg) * 90,3 (21,0) 91,5 (21,3) 91,1 (21,6) Trattamento precedente con: Topici 393 (96,1%) 384 (93,4%) 396 (96,6%) Fototerapia 286 (69,9%) 267 (65,0%) 276 (67,3%) Sistemici convenzionali 223 (54,5%) 224 (54,5%) 241 (58,8%) Biologici 157 (38,4%) 150 (36,5%) 159 (38,8%) Pazienti con tubercolosi latente 16 (3,9%) 11 (2,7%) Patient demographics were similar in the two large-scale phase 3 trials.1,2 References: 8. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. *Media (DS) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PHOENIX 1 Gravità della malattia simile al basale PHOENIX 1 - Totale8 Ustekinumab 45 mg 90 mg Placebo Pazienti randomizzati 255 256 Durata della psoriasi (anni) * 19,7 (11,7) 19,6 (11,1) 20,4 (11,7) BSA (%) * 27,2% (17,5) 25,2% (15,0) 27,7% (17,4) Artrite psoriasica, n (%) 74 (29,0%) 94 (36,7%) 90 (35,3%) Punteggio PASI (0-72) * 20,5 (8,6) 19,7 (7,6) 20,4 (8,6) PGA Marcato o Grave, n (%) 114 (44,7%) 109 (42,6%) 112 (43,9%) Punteggio DLQI (0-30) * 11,1 (7,1) 11,6 (6,9) 11,8 (7,4) Patient disease severity was similar in the two large-scale phase 3 trials.1,2 Approximately one-third (PHOENIX 1) and one quarter (PHOENIX 2) of subjects had psoriatic arthritis. References: 8. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. *Media (DS) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

PHOENIX 2 Gravità della malattia simile al basale PHOENIX 2 - Totale9 Ustekinumab 45 mg 90 mg Placebo Pazienti randomizzati 409 411 410 Durata della psoriasi (anni) * 19,3 (11,7) 20,3 (12,3) 20,8 (12,2) BSA (%) * 25,9% (15,5) 27,1% (17,4) 26,1% (17,4) Artrite psoriasica, n (%) 107 (26,2%) 94 (22,9%) 105 (25,6%) Punteggio PASI (0-72) * 19,4 (6,8) 20,1 (7,5) 19,4 (7,5) PGA Marcato o Grave, n (%) 169 (41,3%) 159 (38,7%) 160 (39,0%) Punteggio DLQI (0-30) * 12,2 (7,1) 12,6 (7,3) 12,3 (6,9) Patient disease severity was similar in the two large-scale phase 3 trials.1,2 Approximately one-third (PHOENIX 1) and one quarter (PHOENIX 2) of subjects had psoriatic arthritis. References: 8. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. *Media (DS) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PHOENIX 1: disegno dello studio8 Interruzione vs mantenimento del trattamento nel lungo termine At week 40, patients who had been randomised to ustekinumab at baseline and who were PASI 75 responders at weeks 28 and 40 were randomised again to either every-12-week dosing with ustekinumab (maintenance therapy) or placebo (interrupted therapy). Patients randomised to placebo at week 40 subsequently re-initiated ustekinumab at their original regimen if they lost at least 50% of the PASI improvement achieved at week 40. Reference: 8. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

PHOENIX 2: disegno dello studio9 Frequenze diverse di somministrazione In PHOENIX 2 the dose optimisation period was from week 28 to week 52. At week 28 partial responders (PASI 50 -75) in groups 1 and 2 were randomised to either q8w or q12w dosing. All partial responders in group 3 were switched to q8w dosing. Reference: 9. Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Risposta PASI 75 rapida già alla settimana 48 Clearance rapida e significativa con solo 2 somministrazioni sottocutanee Risposta PASI 75 rapida già alla settimana 48 100 85% 80 79% 76,1% 71% 60 Pazienti (%) 40 By week 12, 67% and 66% of patients treated with 45 mg and 90 mg ustekinumab, respectively, achieved PASI 75 compared with 3% who received placebo (p<0.001 for each comparison with placebo). The difference between treatment groups and the placebo group is apparent (see slide) at week 4. Reference: 8.. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Settimane Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Iniezione di ustekinumab 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Risposta PASI 75 a 12 settimane: PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 PASI 75 alla settimana 12 Endpoint primario in PHOENIX 1 e PHOENIX 28,9 PHOENIX 1 PHOENIX 2 100 100 80 80 75,7* 67,1* 66,7* 66,4* 60 60 Pazienti (%) 40 40 20 20 3,1 3,7 Placebo (n=255) 45 mg (n=255) 90 mg (n=256) Placebo (n=410) 45 mg (n=409) 90 mg (n=411) *p<0.0001 vs placebo per ogni confronto 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PASI 75 alla settimana 28 (iniezioni alla settimana 0, 4 e 16) Risposta PASI 75 a 28 settimane: PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 PASI 75 alla settimana 28 (iniezioni alla settimana 0, 4 e 16) PHOENIX 18 PHOENIX 29 100 100 78,6 78,5 80 80 71,2 69,5 60 60 Pazienti (%) 40 40 20 20 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

PASI 75 alla settimana 40 (iniezioni alla settimana 0, 4, 16 e 28)8 Effetto massimo raggiunto dopo soltanto 3 somministrazioni sottocutanee PASI 75 alla settimana 40 (iniezioni alla settimana 0, 4, 16 e 28)8 100 85% 80 79% 76,1% 71% 60 Pazienti (%) Massima efficacia osservata a 24 settimane 40 The proportions of patients achieving a PASI 75 response continued to increase after the placebo-controlled portion of the study and response was generally maintained through week 40. Maximum efficacy was generally seen around week 24 after 3 doses (0, 4, 16). Reference: 25. Leonardi C, et al. Presented at AAD, Feb 1-5 2008, San Antonio, Texas. 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Settimane Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Iniezione di ustekinumab 8 Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

PGA “psoriasi eliminata o minima” a 28 settimane Risposta PGA : PHOENIX 1 simile a PHOENIX 2 PGA “psoriasi eliminata o minima” a 28 settimane PHOENIX 18 PHOENIX 29 100 100 80 80 70 66,3 58,8 61,2 60 60 Pazienti (%) 40 40 20 20 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Miglioramento dell’onicopatia psoriasica in pazienti con psoriasi da moderata a severa10 Percentuale di pazienti con punteggio PGA ungueale assente o lieve dopo 12 e 24 settimane di trattamento 10. Rich P et al. Poster presented at EADV, Sep 17-21 2008, Paris. Poster FP1007.

Risposta al trattamento mantenuta con una somministrazione ogni 12 settimane8 Miglioramento percentuale mediano del punteggio PASI rispetto al basale (settimane 40-76)* 100 100 80 80 60 60 Mediana (%) 40 40 20 20 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Placebo Ustekinumab 45 mg ogni 12 settimane Placebo Ustekinumab 90 mg ogni 12 settimane *Tutti i pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento o all’interruzione del trattamento alla settimana 40. 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Efficacia nei pazienti naive paragonabile a quella dei pazienti trattati in precedenza con altre terapie11 PASI 75 a 12 settimane in base al precedente trattamento con altre terapie 100 80 71,8* 74,3* 67,6* 67,7* 70,4* 63* 60 Pazienti (%) 40 20 Terapie sistemiche convenzionali Fototerapia Biologici (n=436) (n=895) (n=760) (n=571) (n=602) (n=729) *p<0.001 vs placebo Naïve a trattamenti precedenti Precedenti trattamenti 11. Papp K et al. Poster presented at EADV, Sep 17-21 2008, Paris. Poster FP1388.

Punteggio medio DLQI al basale Per i pazienti con psoriasi la pelle può essere solo una parte del problema Negli studi clinici PHOENIX 1 e PHOENIX 2 i pazienti al basale mostravano una compromissione della qualità di vita valutata con l’indice DLQI12 Punteggio DLQI al basale delle popolazioni degli studi PHOENIX 1 e PHOENIX 28,9 15 12,6 12,2 11,6 11,1 10 Punteggio medio DLQI al basale 5 0,5 Punteggio medio in volontari sani1 PHOENIX 18 PHOENIX 29 Stelara 45 mg Stelara 90 mg 12. Finlay AY, Khan GK. Clin Exp Dermatol. 1994;19:210-6. 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Miglioramento significativo della qualità di vita già dopo 2 somministrazioni sottocutanee 13 Pazienti con miglioramento clinicamente significativo (≥5 punti)† del punteggio DLQI a 12 settimane (iniezioni alle settimane 0 e 4)14 100 76,9* 80 71,8* 60 Pazienti (%) 40 21,4 20 Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg *p<0.001 vs placebo † Una riduzione ³5 rispetto al basale è considerata clinicamente significativa26 14 Langley R et al. Presented at WCD, Sep 30 – Oct 5 2007, Buenos Aires. 26. Khilji FA et al. Br J Dermatol. 2002;147(Suppl 2):50.

Miglioramento significativo della qualità di vita già dopo 2 somministrazioni sottocutanee 13 Miglioramento medio rispetto al basale dei punteggi DLQI, SF-36 PCS e MCS* a 12 settimane 10,0 8,7** 8,0** 8,0 6,0 Miglioramento medio 4,0 3,2** 2,5** 2,0** 2,1** 2,0 0,6 0,0 -0,5 -2,0 -1,3 DLQI PCS MCS Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg *PCS: componente fisica del questionario SF-36; MCS: componente psicologica del questionario SF-36 **p<0.001 vs placebo 13 - Lebwohl M et al. Poster presented at EADV, Sep 17-21 2008, Paris. Poster FP1362.

ACCEPT – Il primo studio di confronto diretto tra biologici nella psoriasi disegnato per superiorità15 Obiettivo primario: confrontare l’efficacia di ustekinumab e di etanercept Gruppi di trattamento*: Ustekinumab 45 mg, alle settimane 0 e 4 Ustekinumab 90 mg, alle settimane 0 e 4 Etanercept 50 mg, due volte alla settimana fino a 12 settimane *confronto diretto tra ustekinumab ed etanercept nelle prime 12 settimane dello studio. 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

ACCEPT Endpoint principali Endpoint primario15 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla settimana 12 Endpoint secondari principali15 Percentuale di pazienti con punteggio PGA di psoriasi eliminata (0) o minima (1) alla settimana 12 Percentuale di pazienti con risposta PASI 90 alla settimana 12 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

ACCEPT Criteri di inclusione ed esclusione Età ≥18 anni Diagnosi di psoriasi a placche da almeno 6 mesi PASI ≥ 12 BSA ≥ 10% PGA ≥ 3 Candidato per fototerapia o terapia sistemica Mancata risposta, controindicazione o intolleranza ad almeno una terapia sistemica convenzionale (metotrexate, ciclosporina o PUVA) Criteri di esclusione15 Forme di psoriasi non a placche o forme iatrogene Terapia con biologici entro 3 mesi o 5 emivite del farmaco dall’arroulamento Precedente trattamento con etanercept o ustekinumab Farmaci sistemici per la psoriasi o fototerapia entro 4 settimane dall’arruolamento Farmaci topici per la psoriasi entro 2 settimane dall’arruolamento Infezione seria recente o storia pregressa di infezioni croniche o ricorrenti. Neoplasia (eccetto tumore a cellule basali, tumore a cellule squamose o cancro cervicale in situ trattati e senza evidenza di recidiva almeno negli ultimi 5 anni) 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

ACCEPT Studio in doppio cieco vs controllo attivo 15 In this randomized, active-controlled, parallel, 3-arm study, 903 patients with moderate to severe plaque psoriasis were randomised in a 3:5:5 ratio to receive subcutaneously administered ustekinumab (45 or 90 mg doses at Weeks 0 and 4) or etanercept (50 mg twice weekly) through week 12. Patients included in the trial had a documented inadequate response to, intolerance of, or contraindication to cyclosporine, methotrexate, or PUVA therapy. Patients were also naïve to etanercept treatment. The primary endpoint was the proportion of patients who achieved ≥75% improvement in clinical severity as assessed by Psoriasis Area-and-Severity Index (PASI 75) at week 12. Reference: 15. Griffiths C, Strober B, van de Kerkhof PCM, et al. A Phase 3, Multicenter, Randomized Study Comparing Ustekinumab and Etanercept for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Poster presented at EADV, Sep 17-21 2008, Paris. Poster FP1336. 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

ACCEPT: Efficacia di ustekinumab statisticamente superiore ad etanercept dopo 12 settimane15 PASI 75 PASI 90 100 100 80 73,8** 80 67,5* 56,8 60 60 Pazienti (%) 44,7** 36,4** 40 40 23,1 20 20 Etanercept (n=347) Ustekinumab 45 mg (n=209) Ustekinumab 90 mg (n=347) Etanercept (n=347) Ustekinumab 45 mg (n=209) Ustekinumab 90 mg (n=347) N° di iniezioni 24 2 24 2 *p=0.01 per la superiorità vs etanercept; **p<0.001 per la superiorità vs etanercept 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

PGA psoriasi minima o eliminata ACCEPT: Efficacia di ustekinumab statisticamente superiore ad etanercept dopo 12 settimane15 PGA psoriasi minima o eliminata 100 80 71* 65* 60 49 Pazienti (%) 40 20 Etanercept (n=347) Ustekinumab 45 mg (n=209) Ustekinumab 90 mg (n=347) *p<0.001 per la superiorità vs etanercept 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

Risposte PASI 75 a 12 settimane ACCEPT – Consistenza di risposta di ustekinumab ed etanercept negli studi clinici sulla psoriasi Risposte PASI 75 a 12 settimane 100 100 100 100 76 80 80 80 80 74 67 66 67 68 60 60 60 60 57 49 Pazienti (%) 40 40 40 40 20 20 20 20 Papp K et al16 PHOENIX 18 PHOENIX 29 ACCEPT15 Etanercept 50 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab 45 mg 16. Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12; 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74; 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84; 15 Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

ACCEPT - Conclusioni Primo studio di confronto diretto, disegnato per superiorità, tra due farmaci biologici per il trattamento della psoriasi Alla settimana 12 ustekinumab 45 mg o 90 mg con 2 iniezioni, alle settimane 0 e 4, ha mostrato un’efficacia superiore ad etanercept 50 mg, due volte la settimana Ustekinumab ed etanercept sono risultati ben tollerati con profili di sicurezza simili nelle 12 settimane di confronto L’efficacia nello studio ACCEPT è paragonabile a quella osservata negli altri studi clinici su ustekinumab 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

Affidabilità Sicurezza e tollerabilità simili a placebo8,9 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 1 8 Eventi avversi (EA) fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=255) Ustekinumab 90 mg Placebo Pazienti con ≥1 EA 147 (57,6%) 131 (51,4%) 123 (48,2%) EA causa di interruzione del farmaco in studio 1 (0,4%) 4 (1,6%) 6 (2,4%) EA Seri 2 (0,8%) Infezioni 80 (31,4%) 66 (25,9%) 68 (26,7%) Infezioni serie 0 (0%) Neoplasie cutanee Neoplasie non-cutanee Eventi cardiovascolari I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 1 8 Eventi avversi (EA) con frequenza 5% in uno qualunque dei gruppi fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=255) Ustekinumab 90 mg Placebo Infezione delle vie respiratorie superiori 18 (7,1%) 16 (6,3%) Nasofaringite 26 (10,2%) 21 (8,2%) 22 (8,6%) Artralgia 7 (2,7%) 6 (2,4%) Cefalea 14 (5,5%) 13 (5,1%) Tosse Eritema nel sito di iniezione I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 2 9 Eventi avversi (EA) fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=409) Ustekinumab 90 mg (n=411) Placebo (n=410) Pazienti con ≥1 EA 217 (53,1%) 197 (47,9%) 204 (49,8%) EA causa di interruzione del farmaco in studio 1 (0,2%) 6 (1,5%) 8 (2,0%) EA Seri 5 (1,2%) Infezioni 88 (21,5%) 92 (22,4%) 82 (20,0%) Infezioni serie 0 (0%) 2 (0,5%) Neoplasie cutanee Neoplasie non-cutanee Eventi cardiovascolari I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Profilo di sicurezza simile a placebo nel breve termine PHOENIX 2 9 Eventi avversi (EA) con frequenza 5% in uno qualunque dei gruppi fino alla settimana 12 Ustekinumab 45 mg (n=409) Ustekinumab 90 mg (n=411) Placebo (n=410) Infezione delle vie respiratorie superiori 18 (4,4%) 12 (2,9%) 14 (3,4%) Nasofaringite 30 (7,3%) 28 (6,8%) 29 (7,1%) Artralgia 10 (2,4%) Cefalea 19 (4,6%) 17 (4,1%) Tosse 3 (0,7%) 4 (1,0%) 7 (1,7%) Eritema nel sito di iniezione 6 (1,5%) 1 (0,2%) I dati sono espressi come numero di pazienti (%) 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

ACCEPT Eventi avversi fino a 12 settimane Ustekinumab Etanercept 45 mg 90 mg Pazienti trattati, n° 347 209 Durata media del follow-up, n° di settimane 12,1 12,2 Esposizione media, n° di somministrazioni 23,2 2,0 Reazioni al sito di iniezione, n° (%) 86 (24,8%) 9 (4,3%) 13 (3,7%) Pazienti con ≥1 EA, n° (%) 243 (70,0%) 138 (66,0%) 240 (69,2%) EA seri, n° (%) 4 (1,2%) 4 (1,9%) EA causa di interruzione del trattamento, n° (%) 8 (2,3%) Infezioni, n° (%) 101 (29,1%) 64 (30,6%) 103 (29,7%) Infezioni che richiedono trattamento, n° (%) 34 (9,8%) 18 (8,6%) 33 (9,5%) Neoplasie, n° (%) - NMSC 0 (0%) 2 (1,0%) 1 (0,3%) - Altre neoplasie 1 (0,5%) NMSC: tumore cutaneo non melanoma 15. Griffiths C et al. N Engl J Med. 2010;362:118-28.

Terapia di mantenimento (ustekinumab) Terapia interrotta (Placebo) Profilo di sicurezza simile a placebo nel lungo termine Eventi avversi durante la terapia a lungo termine (settimane 40–76) Terapia di mantenimento (ustekinumab) (n=161) Terapia interrotta (Placebo) (n=160) Pazienti con uno o più eventi avversi (EA) 108 (67,1%) 121 (75,6%) EA comuni*: - Infezione delle vie respiratorie superiori 22 (13,7%) 21 (13,1%) - Nasofaringite 16 (9,9%) 17 (10,6%) - Artralgia 3 (1,9%) 12 (7,5%) - Cefalea 6 (3,7%) 4 (2,5%) EA causa di interruzione del trattamento EA seri 1 (0,6%) 7 (4,4%) EA di particolare interesse: - Infezioni 71 (44,1%) 76 (47,5%) - Infezioni serie 0 (0%) 2 (1,3%) - Carcinomi cutanei 2 (1,2%) - Neoplasie non-cutanee - Eventi cardiovascolari I dati sono espressi come numero di pazienti (%) *EA occorsi in almeno il 5% dei pazienti di uno qualunque dei gruppi di trattamento 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74.

Una terapia ben tollerata PHOENIX 18 PHOENIX 29 Anticorpi anti-ustekinumab: Pazienti con anticorpi 5,1% (38/746) 5,4% (65/1202) Titolo Basso (<1/320) Non disponibile Reazioni nel sito di iniezione: Ustekinumab 0,7% (32/4559) Lieve (32/32) 1% (56/5632) Lieve (55/56) Placebo 0,23% (37/16,063) 0,4% (67/14,919) Reazioni anafilattiche o malattia da siero Nessuna 8. Leonardi CL et al. Lancet. 2008;371:1665-74. 9. Papp K et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di infezioni è basso e stabile nel tempo17 Infezioni serie 3,0 1.97 (0.54,5.03) 1.70 (0.35, 4.96) 2,0 1.50 (0.07, 2.05) Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 1.23 (0.40, 2.97) 1.08 (0.56, 1.88) 1.05 (0.54, 1.84) 1.07 (0.68, 1.59) 1.19 (0.90, 1.64) 0.82 (0.49, 1.30) 1,0 0.49 (0.01, 2.75) 0,0 Periodo controllato 1,5 anni 3 anni N 732 790 792 1582 1110 1156 2266 1319 1906 3117 Anni-paziente 177 203 406 1113 1138 2251 2184 2598 4782 # di eventi 3 1 4 5 12 24 18 39 57 Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab combinato 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

Infezioni che hanno richiesto terapia antinfettiva Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di infezioni è basso e stabile nel tempo17 Infezioni che hanno richiesto terapia antinfettiva 30 10 20 34.8 34.7 36.6 37.2 38.1 37.4 38.8 1,5 anni 3 anni Periodo controllato Incidenza per 100 A-p 40 36.2 36.0 34.9 N 732 790 792 1582 1110 1156 2266 1319 1906 3117 Anni-paziente 177 203 406 1113 1138 2251 2184 2598 4782 Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab combinato Placebo 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

Incidenza per 100 A-p (IC 95%) Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) è basso e stabile nel tempo17 3,0 2,0 Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 1.13 (0.14, 4.09) 0.98 (0.12, 3.55) 0.97 (0.48, 1.74) 0.77 (0.47, 1.19) 0.74 (0.15, 2.16) 0.80 (0.48, 1.27) 0.63 (0.25, 1.30) 0.64 (0.35, 1.08) 0.71 (0.49, 1.00) 1,0 0.49 (0.01, 2.75) 0,0 Periodo controllato 1,5 anni 3 anni N 732 790 792 1582 1110 1156 2266 1319 1906 3117 Anni-paziente 177 203 406 1111 1134 2245 2178 2591 4769 # di eventi 2 1 3 7 11 18 14 20 34 Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab combinato 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170. 44

Ustekinumab combinato Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di altre neoplasie è basso e stabile nel tempo17 3,0 2,0 Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 0.57 (0.01, 3.15) 0.63 (0.25, 1.30) 0.69 (0.39, 1.13) 0.57 (0.37, 0.82) 1,0 0.49 (0.01, 2.75) 0.46 (0.24, 0.81) 0.36 (0.15, 0.70) 0.25 (0.01, 1.37) 0.09 (0.00, 0.49) 0.00 (0.00, 1.47) 0,0 Periodo controllato 1,5 anni 3 anni N 732 790 792 1582 1110 1156 2266 1319 1906 3117 Anni-paziente 177 203 406 1111 1138 2249 2180 2594 4774 # di eventi 1 7 8 15 12 27 Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database - Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab combinato I tassi di neoplasie non NMSC in 3 anni sono stati in linea con quelli attesi nella popolazione generale del database SEER (che copre circa il 26% della popolazione statunitense) SIR (IC 95%)= 1.05 (0.69-1.53) 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170. 45

Ustekinumab combinato Profilo di sicurezza a 3 anni: il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori* è basso e stabile nel tempo17 3,0 2,0 1.47 (0.30, 4.31) Incidenza per 100 A-p (IC 95%) 1.23 (0.40, 2.87) 0.98 (0.12, 3.56) 0.55 (0.01, 3.06) 0.54 (0.20, 1.17) 0.44 (0.21, 0.82) 1,0 0.35 (0.10, 0.90) 0.41 (0.19, 0.78) 0.38 (0.22, 0.59) 0.35 (0.16, 0.66) 0.00 (0.00, 1.69) 0,0 Periodo controllato 1,5 anni 3 anni N 732 790 792 1582 1110 1156 2266 1319 1906 3117 Anni-paziente 177 203 406 182 1113 1138 2251 2184 2598 4782 # di eventi 2 3 5 1 6 4 10 9 18 Placebo Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Ustekinumab combinato I tassi di IM e ictus erano simili o inferiori a quelli attesi nella popolazione generale del database Framingham – SIR (IC 95%)=0.52 (0.31-0.84) * IM, ictus e morte CV 17. Gordon K et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170. 46

Parametri di laboratorio: analisi integrata della sicurezza Nessun impatto di Ustekinumab sui parametri delle analisi di routine18 Emocromo completo inclusa formula leucocitaria Ematochimica: elettroliti, funzionalità epatica e renale Nessuna variazione sostanziale nei seguenti parametri: 18,19 Livelli sierici di TN alfa e altre citochine Percentuale di linfociti T (CLA) (antigene linfocitario cutaneo) Risposta Th1/Th2 a stimoli esterni 18. Disponibile su: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4361b1-02-CENTOCOR.pdf 19. Reddy M et al. J Dermatol 2010; 37:413-425

Risposta ai vaccini: analisi integrata della sicurezza20 Nessun impatto sulla risposta al vaccino antitetanico e a Pneumovax (Fase 1) Tossicologia nei primati: Risposta normale alla risposta vaccinale cellule T-dipendente nei primati (KLH) Depositato presso AIFA in data 03/09/2010 20. Brodmerkel C et al., J Drugs Dermatol 2010; 9 (6): 677-683

Praticità Solo 1 dose ogni 12 settimane* * dopo 2 dosi di induzione

Minimizza il tempo impiegato per assumere la terapia21 Dopo 2 dosi iniziali, le iniezioni sottocutanee di Stelara® si somministrano ogni 12 settimane21 Dose aggiustata in base al peso corporeo21 Gennaio Febbraio Marzo Aprile Peso del paziente Dose di Stelara® raccomandata ≤100kg 45 mg >100kg 90 mg Inizio della terapia* Maggio Giugno Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Dose di mantenimento (ogni 12 settimane) La posologia raccomandata di STELARA è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da una dose di 45 mg alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane. In pazienti con un peso superiore a 100 kg la dose da somministrare è di 90 mg per via sottocutanea alla settimana 0, seguiti da una dose di 90 mg alla settimana 4 e, successivamente, ogni 12 settimane. È stato dimostrato che la dose di 45 mg è efficace anche in pazienti con un peso >100 kg. Tuttavia, per questa categoria di pazienti, la dose di 90 mg ha evidenziato una maggiore efficacia 21 21. Stelara® Riassunto delle caratteritiche del prodotto