Farmacologia di base e farmacogenetica Gabriele Stocco Ricercatore Universitario in Farmacologia (BIO/14) Dipartimento di Scienze della Vita Edificio FC – “Fondazione Callerio” Email: stoccog@units.it Telefono: 0405588634

Organizzazione del corso Lezioni frontali Esame: prova orale Sede: da definire (Aula Piccola)

Organizzazione del corso Da dove si studia? Appunti delle lezioni / diapositive Libri di testo: Rang – Dale “Farmacologia” VII edizione - Editore Elsevier - 2012 Consultazione: Goodman & Gilman – “Le Basi Farmacologiche della Terapia” XII edizione - Zanichelli Disponibili presso il Dipartimento di Scienze della Vita – Edificio Fondazione Callerio – piano ammezzato

Libri di testo Riferimento Consultazione

Farmaco Farmaco (dal greco pharmakon, rimedio, veleno) = sostanza chimica dalla struttura nota (diversa da nutrient o elementi essenziali della dieta) che produce un effetto biologico quando viene somministrata ad un organismo vivente Definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanita’ Sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche e stati patologici a beneficio del paziente.

Farmaco Ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale. Farmacopea Ufficiale dello stato Italiano

Farmaco Sostanza chimica di origine sintetica: esempio: imatinib per il trattamento di alcune forme di leucemia cronica dell’adulto Sostanza chimica di origine animale, vegetale: esempio: acido acetil salicilico, derivato da sostanze contenute nella corteccia di salice. Sostanze prodotte mediante l’uso dell’ingegneria genetica: esempio: inibitori di TNF-a (infliximab, etanercept) in malattie infiammatorie croniche

Medicinale Preparazione chimica/farmaceutica che viene somministrata con l’intenzione di produrre un effetto terapeutico. I medicinali contengono uno o più principi attivi, da cui dipende l’azione curativa. Oltre al principio attivo i medicinali contengono altre sostanze (eccipienti) che hanno lo scopo di renderle più facilmente utilizzabili.

The dose makes the poison “Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit” “Tutto è veleno, e nulla esiste senza veleno. Solo la dose fa in modo che il veleno non faccia effetto” PARACELSUS, or Philip Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493 – 1541)

Anche l’acqua potabile puo’ essere velenosa… NEJM 2005; 352: 1550 - 1556

Biotecnologia farmaceutica Scienze del farmaco Farmaco Chimica farmaceutica Farmacologia Biotecnologia farmaceutica Tecnica farmaceutica

Farmacologia e le sue suddivisioni

Farmacologia Scienza che comprende lo studio dei farmaci e dei loro effetti sulle funzioni degli organismi viventi.

Sviluppo storico della farmacologia Comprensione effetti sostanze naturali: 1805 F. Serturner, giovane farmacista tedesco, purifica la morfina dall’oppio. Sviluppo chimica di sintesi: farmaci come barbiturici e anestetici locali. Chemioterapia antimicrobica: 1909 P. Erlich, composti dell’arsenico per il trattamento della sifilide. Chemioterapia antimicrobica: 1935 Gerhard Domgak, antibatterici sulfamidici 1939 – 45 Fleming, Chaley, Florey sviluppo della penicillina

Prof. A. Ventura, Trieste

Friuli Venezia Giulia e spesa farmaceutica Spesa prevista 2012 : 200 milioni di euro Spesa per Biologici 50 milioni di euro Ritmo di crescita spesa per biologici negli ultimi 5 anni 30-35 % /anno …Lo sviluppo dei farmaci biologici e delle loro applicazioni terapeutiche necessita con urgenza di un governo tecnico che operi per controllarne i costi e la corretta applicazione….. Prof. A. Ventura, Trieste

Sviluppo storico della farmacologia Scienza dipendente dallo sviluppo della fisiologia, patologia e chimica (avvenuta solo a partire dalla seconda metà del 1800). Fino a quel momento i medici erano degli ottimi osservatori in ambito clinico e diagnostico, ma incapaci di proporre dei trattamenti. Malattia e morte considerate argomenti semisacri e perciò trattate in modo autoritario piuttosto che scientifico.

Farmacologia e le sue suddivisioni Farmacologia attualmente spinta dal definire come effetti dei farmaci possono trovare applicazione in terapia = interfaccia con altre discipline mediche

Medicinali generici Medicinale contenente lo stesso principio attivo di un farmaco di marca (chiamato in gergo tecnico «erogatore»), con lo stesso modo di somministrazione, la stessa forma farmaceutica e lo stesso dosaggio. È cioè un suo bioequivalente.

Farmaco biologico Contiene una o più sostanze attive derivate da una fonte biologica; alcune di queste sostanze attive possono essere già presenti nell’organismo umano. I medicinali biologici sono molecole più grandi e complesse rispetto ai medicinali non biologici. Soltanto gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità. (EMA/837505/2011)

Per i farmaci “small molecular entities” Si definisce bioequivalenza, dimostrazione surrogata di efficacia clinica, come equivalenza di parametri farmacocinetici. Si considera AUC (0-t), AUC (0-infinity), Cmax e Tmax e se appropriato Css e Tss. Due formulazioni sono bioequivalenti se i valori sono compresi tra 0,8 e 1,25.

Variability for the biological drug

Complessità produttiva dei farmaci biologici Vista la complessità produttiva dei farmaci biologici lotti diversi dello stesso prodotto possono presentare delle differenze sensibili. Esercizio di comparabilità: il nuovo lotto di farmaco può essere sottoposto ad una serie di test, comprendenti evidenze cliniche e precliniche sul profilo di efficacia terapeutica e tollerabilità del nuovo lotto.

Welsh et al., Nature Biotechnology 2014

Bersagli molecolari dei farmaci

Farmaco Composto chimico che influenza, in modo specifico, una funzione fisiologica.

Bersagli molecolari dei farmaci Risposta farmacologica e’ legata alla modificazione chimica di uno o piu’ costituenti cellulari determinata dal farmaco. Siti di legame del farmaco sono i bersagli farmacologici (spesso proteine).

Premio Nobel per la medicina 1908 Paul Ehrlich (1854 – 1915) L’azione dei farmaci deve essere spiegabile in termini di interazione farmaci – tessuti. «Corpora non agunt nisi fixata» «Un farmaco non agisce se non si lega» Premio Nobel per la medicina 1908

Bersagli molecolari dei farmaci Recettori Canali Ionici Enzimi Trasportatori Attenzione alla terminologia RECETTORE / BERSAGLIO MOLECOLARE!

Bersagli d’azione dei farmaci I farmaci si legano, oltre che ai loro bersagli specifici, a proteine plasmatiche e ad altro proteine tissutali senza però produrre effetti fisiologici.

Bersagli d’azione dei farmaci Nessun farmaco nell’esercitare la sua azione presenta una specificità di legame assoluta. In diversi casi, l’aumento della dose di un farmaco determinerà la sua interazione con altri bersagli (effetti collaterali).

Specificità dei farmaci Un farmaco per essere utile, deve agire selettivamente su particolari cellule e tessuti = alto grado di specificità per il sito di legame. Le proteine bersaglio sono in genere caratterizzate da un alto grado di specificità in relazione al sito di legame = legano unicamente un determinato tipo di molecole.

Specificità dei farmaci: esempio Recettori per gli oppioidi.

Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013)

Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013) Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali

Specificità dei farmaci LA CAPACITA’ DELLE PROTEINE DI INTERAGIRE IN MODO ESTREMAMENTE SELETTIVO CON ALTRE MOLECOLE STA ALLA BASE DEL FUNZIONAMENTO DEGLI ORGANISMI VIVENTI (E DEI FARMACI)

Specificità dei farmaci Nessun farmaco agisce in modo assoluto e con specificità completa. Esempio: Antidepressivi triciclici Agiscono bloccando i trasportatori delle monoammine ma producono anche effetti collaterali (per esempio: secchezza delle fauci) legati alla capacità di bloccare altri recettori.

Specificità dei farmaci Nessun farmaco agisce in modo assoluto e con specificità completa. Esempio: Morfina (potente analgesico) Agisce grazie a recettori specifici a livello del Sistema Nervoso Centrale, ma determina anche effetti avversi (stipsi) a causa degli stessi recettori a livello intestinale.

Antagonisti degli oppiodi con effetti locali per trattamento stipsi Sostanza che non è in grado di passare la barriera ematoencefalica per cui contrasta gli effetti degli oppiodi solo a livello periferico.

Legame farmaco recettore e risposta (governato dall’affinita’) Risposta (governata dall’efficacia) RISPOSTA Agonista NESSUNA RISPOSTA Antagonista