STEMI blocco del recettore P2Y12 in fase pre-ospedaliera: dove portano i risultati dello studio ATLANTIC? Simposio “HeartLine 2014” Genova, 14 Novembre 2014 Gianni Casella Ospedale Maggiore Bologna

Conflitto d’interesse Network STEMI – Bologna 2004-2010 Pre-trattamento con inibitori 2b/3a di routine 2011- Ottobre 2012 Pre-trattamento con clopidogrel di routine Novembre 2012-2014 Nessun pre-trattamento di routine

Interpretazione personale Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Punti chiave Razionale Dati clinici STEMI Studio ATLANTIC Interpretazione personale

La trombosi arteriosa in vivo coinvolge la produzione di tissue factor, l’aggregazione piastrinica e la formazione di fibrina Imaging real-time in vivo della formazione di un trombo arterioso in un’arteria di topo danneggiata con il laser Falati S, et al. Nat Med 2002; 8: 1175-1180

Siti d’azione del trattamento antipiastrinico Figure 2 Targeted antiplatelet therapies Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular disease Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96 Yousuf O, Bhatt DL. Nat Rev Cardiol 2011: doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Prevenzione trombosi “hardware”, embolizzazione distale, Pre-trattamento nello STEMI Obiettivi principali PCI primaria Primo contatto medico <120 min tempo Ricanalizzazione farmacologica, detrombosi Prevenzione trombosi “hardware”, embolizzazione distale, no-reflow Preventzione riocclusione, recidive eventi ischemici/thrombotici Queste brevi premesse vogliono sottolineare tre momenti fondamentali durante i quali un trattamento antitrombotico pre-ospedaliero può servire. Il primo è rappresentato dal momento della prima osservazione medica, quando gli effetti de-trombotici o fibrinolitici della terapia dovrebbero anticipare-facilitare la riperfusione. Il secondo coincide con la riperfusione stessa quando gli antitrombotici dovrebbero antagonizzare la forte aggregabilità piastrinica, spontanea o causata dall’attivazione della trombina, e la micro-embolizzazione legata alla frammentazione del trombo e della placca. Il terzo infine copre il periodo successivo alla riperfusione quando è necessario prevenire la riocclusione del vaso appena ricanalizzato o la trombosi dello stent impiantato. Purtroppo anche questi momenti sono strettamente tempo-dipendenti, in modo particolare l’intervallo di tempo compreso tra la prima osservazione medica e la riperfusione è, o meglio deve, essere estremamente contenuto, non più di 2 ore secondo le Linee Guida. Breve è anche il tempo della riperfusione (pochi minuti per la trombolisi, alcune decine per l’angioplastica). Diversa è la finestra temporale della prevenzione della riocclusione, perché questo problema occupa un intervallo di tempo più lungo (ore o giorni). Breve intervallo di tempo per il pre-trattamento

Prevenzione embolizzazione distale, no-reflow Pre-trattamento antipiastrinico nello STEMI Farmacocinetica della terapia Inibitori 2b/3a 100% Antipiastrinici orali Inibizione piastrinca 0% PCI Primaria Primo Contatto Medico <120 min tempo Ricanalizzazione farmacologica Prevenzione embolizzazione distale, no-reflow Prevenzione riocclusione Il conclusione il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato ha un consistente razionale fisiopatologico, individuato dalla volontà di anticipare la riperfusione, migliorarne i risultati e prevenire la riocclusione del vaso riperfuso. Questo consistente razionale fisiopatologico non è stato per il momento confermato dai risultati degli studi effettuati con farmaci antitrombotici e antipiastrinici. Alcune di queste delusioni sono frutto delle piccole dimensioni degli studi, altre sono legate al perseguimento di obiettivi distanti dalle caratteristiche dei farmaci utilizzati. Infatti cercare di ottenere una ricanalizzazione anticipata nel breve intervallo di tempo che ci separa all’angioplastica primaria può rappresentare un obiettivo difficile ma ragionevole per i fibrinolitici e in minor misura per gli inibitori del recettore 2b/3a. Lo stesso obiettivo non possiamo porlo ai farmaci antipiastrinici i quali, in questo breve lasso di tempo, non hanno ancor avuto il tempo di agire. Viceversa gli inibitori 2b/3a possono avere un ruolo meno importante per prevenire la riocclusione del vaso a distanza. Oggi quindi, le uniche forti evidenze per il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato riguardano la fibrinolisi nei pazienti osservati nelle prime due ore dall’esordio dei sintomi e quando la PCI primaria non sia eseguibile nei tempi raccomandati dalle Linee Guida. In ambito pre-ospedaliero la somministrazione di qualunque altro farmaco antitrombotico, da solo o in combinazione, è per lo più basata su dati di farmacologia clinica o sul consenso di esperti e andrà valutata in base al profilo di rischio ischemico-emorragico del paziente e al modello organizzativo della rete.

Interpretazione personale Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Punti chiave Razionale Dati clinici STEMI Studio ATLANTIC Interpretazione personale

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Inibitori 2b/3a e flusso TIMI pre-PCI Flusso TIMI 3 pre-PCI - 23% vs. 13.3%, p<0.001 Accanto o in competizione con la fibrinolisi anche gli inibitori del recettore piastrinico 2b/3a sono stati utilizzati in ambito pre-ospedaliero per cercare di ricanalizzare anticipatamente l’arteria di necrosi e preparare il terreno più favorevole all’angioplastica primaria. Questi farmaci, pur non avendo alcuna attività fibrinolitica, possono favorire la ricanalizzazione del vaso di necrosi, in quanto il loro effetto antipiastrinico rapido e molto intenso può bloccare la formazione del trombo piastrinico nelle prime fasi dinamiche dell’occlusione. La metanalisi su 11 RCT di piccole dimensioni che hanno confrontato l’uso degli inibitori 2b/3a prima dell’arrivo in ospedale rispetto all’uso in sala di emodinamica ha documentato una miglior perfusione del vaso occluso al momento della PCI (flusso TIMI 3 pre-angioplastica: 23% con la somministrazione pre-ospedaliera rispetto a 13.3% con quella in ospedale) e una maggior riduzione del sopralivellamento del tratto ST all’ECG con il trattamento pre-ospedaliero. Questi effetti sono stati associati ad una riduzione non significativa della mortalità (significativa per i soli pazienti trattati con abciximab) De Luca G, et al. Heart 2008; 94: 1548–1558

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio On-TIME 2 936 pz con STEMI e trattatento pre-ospedaliero con Tirofiban HB vs placebo ST resolution dopo PCI Van’t Hof AWJ, et al. Lancet 2008;372:537-546 Media sintomi – riperfusione: 167 min

2452 pz con STEMI trattati con Pci primaria Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio FINESSE Tutti i pazienti (n=2452) Proporzione di pazienti con End Point Composito Pz con TIMI Risk Score ≥3 (n=1229) Pz con TIMI Risk Score ≥3 & randomizzati in Spoke (n=502) Figure 3. Kaplan-Meier Estimates of the Proportion of Patients with the Composite End Point. The composite end point included death from all causes and complications of myocardial infarction from randomization through day 90. Data are shown for all patients randomly assigned to a treatment group. P=0.55 for the comparison of primary percutaneous coronary intervention (PCI) with reteplase-plus-abciximab-facilitated (combination-facilitated) PCI. P=0.86 for the comparison of primary PCI with abciximab-facilitated PCI. P=0.68 for the comparison of abciximab-facilitated PCI with combination-facilitated PCI. Pz con TIMI Risk Score ≥3, Spoke Site & symptom-to-randomization ≤4h (n=397) 2452 pz con STEMI trattati con Pci primaria Mediana sintomi – riperfusione: 4,3 ore Ellis S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2205-2217 Herrmann HC, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009; 2: 917-924

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio FINESSE-Angio 637 pz arruolati nello studio FINESSE Pre-trattamento con abciximab o con la combinazione con reteplase aumenta la pervietà IRA, ma senza effetti sulle variabili post-procedurali o sul microcircolo Prati F, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 1284-1291

Clopidogrel up-stream nello STEMI Registro SCAAR 13847 pz trattati con PCI primaria (2003-2008) Clopidogrel up-stream (300-600 mg) vs no clopidogrel up-stream Conclusioni: Clopidogrel up-stream riduce la mortalità ed il reinfarto a 1 anno Effetto neutro nei pazienti già trattati con inibitori 2b/3a up-stream o <60 kg Limitazioni: Registro, dose clopidogrel up-stream non nota, >UFH/LMWH nei pz con clopidogrel up-stream Morte/IMA aggiustate HR 0.83 (0.73-0.95) In questo caso non abbiamo studi randomizzati di confronto tra la somministrazione di clopidogrel in ambulanza e quella in Ospedale. Secondo gli studi di registro il pre-trattamento pare migliorare i risultati della PCI primaria e ridurre gli eventi. Il più importante di questi studi riferito ad un’analisi dell’ampio registro svedese SwedeHeart evidenzia una netta riduzione della mortalità e del reinfarto ad un anno nei soggetti pre-trattati con clopidogrel prima dell’angioplastica primaria. Possiamo presumere che una parte di questo beneficio possa essere legata alla riduzione del rischio precoce di riocclusione del vaso o di trombosi acuta o subacuta di stent. Purtroppo come segnalato nella diapositiva gli studi di registro hanno molteplici limitazioni. Mortalità aggiustata HR 0.79 (0.65-0.96) Kaul S, et al. Eur Heart J 2011; 32:2989-2997

Pre-trattamento con Clopidogrel in STEMI Studio CIPAMI Intervallo carico clopidogrel – PCI primaria: 47 minuti Zeymer U, et al. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305-312

Pre-trattamento con clopidogrel nelle SCA Revisione sistematica & metanalisi 37814 pz da RCTs, analisi osservazionali di RCTs, e studi osservazionali Conclusioni: Trai pazienti in nota per PCI il pretrattamento con clopidogrel non è associato ad una minor mortalità, ma ad un rischio inferiore di eventi maggiori. Bellemain-Appaix A, et al. JAMA 2012; 360: 2507-2516

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Biodisponibilità del Clopidogrel 10 pz con STEMI trattati con PCI primaria vs 10 volontari sani Valutazione biodisponibilità di dose carico di clopidogrel 5 μmol/l ADP 20 μmol/l ADP Nello STEMI la biodisponibilità di una dose carico di clopidogrel è ridotta Heestermans AACM, et al. Thromb Res 2008; 122:776-781

Farmacocinetica dei nuovi inibitori del recettore P2Y12 Prasugrel vs Clopidogrel Ticagrelor vs Clopidogrel Brandt JT, et al. Am Heart J 2007; 153, e9-16 Gurbel PA, et al. Circulation 2009; 120, 2577-2585

Nuovi P2Y12 nello STEMI Triton TIMI-38 e PLATO Studio PLATO 7544 pz con STEMI<12 ore Studio TRITON TIMI 38 3534 pz con STEMI <12 ore Obiettivo primario Trombosi di Stent Emorragie Maggiori TIMI Obiettivo secondario Morte CV Obiettivo primario Infarto Stroke Montalescot G, et al. Lancet 2009; 373: 723-731 Steg PG, et al. Circulation 2010; 122: 2131-2141

Interpretazione personale Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Punti chiave Razionale Dati clinici STEMI Studio ATLANTIC Interpretazione personale

Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery ATLANTIC G. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese, W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon, B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn, J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm, for the ATLANTIC investigators Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027

Study population and design

STEMI in RCTs vs mondo reale ATLANTIC vs Registro EYESHOT Caratteristiche Ticagrelor pre-H (N=906) in-H (N=952) EYESHOT STEMI (N=1066) Età, media (anni) 60 (12) 61 (12) 66 (13) Diabete, % 12.7 14.5 20.9 Sintomi  PPCI, mediana (min) 159 201 Coronarografia, % 97.9 98.3 95.9 Accesso radiale, % 67.9 66.7 69.8 PCI Primaria, % 88.8 87.1 86.2 Con DES, % 51.4 50.3 68 Inibitori 2b/3a, % 30.1 27.2 29.4 Emorragie Maggiori TIMI, % 1.3 1.3 (in H) Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027 De Luca L – Congresso ANMCO 2014

Median times to pre- and in-hospital steps Studio EYESHOT – STEMI Sintomi – ospedale: 117 (60-250) mediana  Door-to-balloon: 84 (48-210) mediana Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027

Co-primary Efficacy End Points and Related Secondary End Points in the Modified Intention-to-Treat Population Table 2 Coprimary Efficacy End Points and Related Secondary End Points in the Modified Intention-to-Treat Population. Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

VASP-PRI (%) values at each time point PRIVATE-ATLANTIC substudy (n=37) Table 3 Clinical End Points at 30 Days in the Modified Intention-to-Treat Population and Bleeding Events at 30 Days in the Safety Population. Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Clinical End Points at 30 Days in the Modified Intention-to-Treat Population Table 3 Clinical End Points at 30 Days in the Modified Intention-to-Treat Population and Bleeding Events at 30 Days in the Safety Population. Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Definite Stent Thrombosis up to 30 Days after Ticagrelor in the Modified Intention-to-Treat Population 30 days P=0.023 ≤24 hr P=0.008 Figure 2 Definite Stent Thrombosis up to 30 Days after Ticagrelor Administration in the Modified Intention-to-Treat Population. Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Conclusion Pre-hospital ticagrelor administration a short time before PCI in patients with ongoing STEMI is safe but does not improve pre-PCI coronary reperfusion. It may, however, reduce the risk of post-PCI stent thrombosis. ATLANTIC was an international, multicenter, randomized, double-blind study in 1862 patients with ongoing STEMI of less than 6 hours, comparing pre- hospital (in-ambulance) versus in-hospital (in-catheterization laboratory) treatment with ticagrelor or placebo. Median time from randomization to angiography was 48 min and median time difference between the two treatment strategies was 31 min The two co-primary endpoints, analyzing reperfusion before PCI, did not differ between the pre- and in-hospital ticagrelor groups. Post-PCI ST-segment elevation resolution ≥70% was numerically better with pre-hospital administration of ticagrelor (p=0.055) and was better in patients not receiving morphine. MACE were not different between the two groups but definite stent thrombosis occurred less frequently in the pre-hospital arm (0% versus 0.8% in the first 24 hours, p=0.0078); 0.2% versus 1.2% at 30 days, p=0.0225). Major bleeding event rates at 48 h and 30 days were low and identical between the two study groups whichever bleeding Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Interpretazione personale Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI Punti chiave Razionale Dati clinici STEMI Studio ATLANTIC Interpretazione personale

Interpretazione personale Studio ATLANTIC Interpretazione personale Obiettivo primario molto “ambizioso” Difficile per farmaco orale Popolazione a basso rischio, ben trattata precocemente. Intervallo LD1-LD2 molto contenuto Difficile osservare differenze Obiettivo primario non raggiunto L’analisi conclusiva dovrebbe fermarsi qui Riduzione trombosi di stent precoce non correlata con riduzione degli eventi maggiori Play of chance?

Prasugrel vs Tirofiban HBD in PCI for STEMI Pre-trattamento con antipiastrinici nello STEMI Strategia con inibitori 2b/3a inhibitors vs bivalirudina Prasugrel vs Tirofiban HBD in PCI for STEMI RAPID Trial 50 pz cpn PPCI trattati con bivalirudina, randomizzati a prasugrel vs ticagrelor. FABOLUS PRO Trial 100 pz con PPCI randomizzati a 4 diversi trattamenti* *prasugrel 60, tirofiban 25 bolo + clopidogrel 600, tirofiban bolo + prasugrel 60, tirofiban bolo + infusione e clopidogrel or prasugrel Valgimigli M, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2012; 5:268-277 Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606

Pre-trattamento con antipiastrinici nello STEMI Conclusioni Il pre-trattamento antipiastrinico è l’Araba Fenice dello STEMI (periodicamente muore e risorge dalla proprie ceneri). L’ATLANTIC ne conferma la sicurezza, ma non evidenzia vantaggi consistenti rispetto al trattamento in sala Tuttavia nel mondo reale può essere ragionevole quando i tempi per la PCI sono lunghi o il network non adotta una strategia con inibitori 2b/3a di routine Il conclusione il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato ha un consistente razionale fisiopatologico, individuato nella volontà di anticipare la riperfusione, migliorarne i risultati e prevenire la riocclusione del vaso riperfuso. Questo consistente razionale fisiopatologico non è stato per il momento confermato dai risultati degli studi effettuati con farmaci antitrombotici e antipiastrinici. Alcune di queste delusioni sono frutto delle piccole dimensioni degli studi, altre sono legate al perseguimento di obiettivi distanti che mal si confacevano alle caratteristiche dei farmaci utilizzati. Cercare infatti di ottenere una ricanalizzazione anticipata nel breve intervallo di tempo che ci separa dall’angioplastica primaria può rappresentare un obiettivo difficile ma ragionevole per i fibrinolitici e in minor misura per gli inibitori del recettore 2b/3a. Lo stesso obiettivo non possiamo porlo ai farmaci antipiastrinici orali, i quali, in questo breve lasso di tempo, non hanno ancora avuto il tempo di agire. Viceversa gli inibitori 2b/3a possono avere un ruolo meno importante per prevenire la riocclusione del vaso a distanza. Oggi quindi, le uniche forti evidenze per il trattamento pre-ospedaliero dell’infarto ST elevato riguardano la fibrinolisi nei pazienti osservati nelle prime due ore dall’esordio dei sintomi e quando la PCI primaria non sia eseguibile nei tempi raccomandati dalle Linee Guida. In ambito pre-ospedaliero la somministrazione di qualunque altro farmaco antitrombotico, da solo o in combinazione, è per lo più basata su dati di farmacologia clinica o sul consenso di esperti e andrà valutata in base al profilo di rischio ischemico-emorragico del paziente e al modello organizzativo della rete.