Capitolo 3: Colesterolo, steroidi e isoprenoidi: biosintesi, regolazione e trasporto

Gli steroli sono caratterizzati dalle presenza di un gruppo ossidrilico e di un doppio legame nella struttura del ciclopentanoperidrofenantrene, a cui è legato una catena idrocarburica.

Origine degli atomi di carbonio del colesterolo Tutti i suoi atomi di C derivano da un unico precursore: l’acetato.

Sintesi del colesterolo: Condensazione di 3 unità di acetato per formare il mevalonato. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attivate. Polimerizzazione di unità isopreniche a 5 atomi di carbonio, per formare lo squalene, un composto lineare a 30 atomi di carbonio. - Ciclizzazione dello squalene per formare il nucleo steroideo a 4 anelli, da cui, attraverso una serie di altre modifiche (ossidazioni, rimozione o migrazione di gruppi metilici) si forma il colesterolo. Nelson/Cox 5th FIGURE 21-33 Summary of cholesterol biosynthesis. The four stages are discussed in the text. Isoprene units in squalene are set off by red dashed lines. Riassunto della biosintesi del CHO. Le unità isopreniche nella molecola dello squalene sono contrassegnate da linee tratteggiate in rosso.

sintesi del colesterolo CoA-SH acetil-CoA ADP + Pi ATP citrato liasi citrato ossalacetato citosol trasp. citrato mitocondrio citrato citrato sintasi ossalacetato CoA-SH acetil-CoA acidi grassi acetato aminoacidi piruvato glucoso piruvato acetaldeide etanolo

Formazione del mevalonato: parte nel citosol Nelson/Cox 5th FIGURE 21-34 (part 1) Formation of mevalonate from acetyl-CoA. The origin of C-1 and C-2 of mevalonate from acetyl-CoA is shown in pink. Formazione del mevalonato dall’acetil-CoA. L’origine degli atomi di C -1 e -2 del mevalonato è mostrato mediante l’ombreggiatura in rosa.

Enzima citosolico HMG CoA sintasi e l’isozima mitocondriale citrato trasp. citrato Devlin citrato

Formazione del mevalonato: parte nel ret. endopl.: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-34 (part 2) Formation of mevalonate from acetyl-CoA. The origin of C-1 and C-2 of mevalonate from acetyl-CoA is shown in pink. Formazione del mevalonato dall’acetil-CoA. L’origine degli atomi di C -1 e -2 del mevalonato è mostrato mediante l’ombreggiatura in rosa.

perossisomi: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-35 (part 1) Conversion of mevalonate to activated isoprene units. Six of these activated units combine to form squalene (see Figure 21-36). The leaving groups of 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate are shaded pink. The bracketed intermediate is hypothetical.

perossisomi: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-35 (part 2) Conversion of mevalonate to activated isoprene units. Six of these activated units combine to form squalene (see Figure 21-36). The leaving groups of 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate are shaded pink. The bracketed intermediate is hypothetical.

perossisomi: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-36 (part 1) Formation of squalene. This 30-carbon structure arises through successive condensations of activated isoprene (five-carbon) units.

ret. endopl.: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-36 (part 2) Formation of squalene. This 30-carbon structure arises through successive condensations of activated isoprene (five-carbon) units.

ret. endopl.: Nelson/Cox 5th FIGURE 21-37 (part 1) Ring closure converts linear squalene to the condensed steroid nucleus. The first step in this sequence is catalyzed by a mixed-function oxidase (a monooxygenase), for which the cosubstrate is NADPH. The product is an epoxide, which in the next step is cyclized to the steroid nucleus. The final product of these reactions in animal cells is cholesterol; in other organisms, slightly different sterols are produced, as shown.

ret. endopl.: 19 steps zymosterol 7-dehydrocolesterol desmosterol Tutti gli steroli hanno quatro anelli fusi tra loro (il nucleo steroideo) e tutti sono alcoli, con un gruppo ossidrilico sull’atomo di carbonio C-3; per questo motivo sono chiamati “steroli”. Nelson/Cox 5th FIGURE 21-37 (part 2) Ring closure converts linear squalene to the condensed steroid nucleus. The first step in this sequence is catalyzed by a mixed-function oxidase (a monooxygenase), for which the cosubstrate is NADPH. The product is an epoxide, which in the next step is cyclized to the steroid nucleus. The final product of these reactions in animal cells is cholesterol; in other organisms, slightly different sterols are produced, as shown. zymosterol 19 steps 7-dehydrocolesterol desmosterol cholesterol

unità isoprenoidi attivate mevalonato Bilancio: 18 acetil-CoA 18 ATP 16 NADPH isopentenil-PP dimetilallil-PP unità isoprenoidi attivate geranil-PP monoterpene isopentenil-PP farnesil-PP sesquiterpene farnesil-PP squalene triterpene lanosterolo dieta: 300-500 mg/die sintesi: 800 mg/die colesterolo

colesterolo

allosteric inhibition increased proteolysis AMPK AMP PKA allosteric inhibition covalent inhibition increased proteolysis decreased expression La regolazione della formazione del CHO bilancia la sua sintesi con l’assunzione attraverso la dieta e lo stato energetico della cellula. L’insulina promuove la defosforilazione (attivazione) dell’ HMG-CoA reduttasi, mentre il glucagone promuove la fosforilazione (inattivazione). L’enzima viene fosforilato e inattivato anche dalla proteina chinasi AMP-dipendente, quando è resa attiva da bassa conc di ATP e alte di AMP. I metaboliti ossisterolici del CHO (ad es. il 24(S)-idrossicolesterolo) stimolano la proteolisi dell’HMG-CoA reduttasi. decreased expression

Statine: Nelson/Cox 5th BOX 21-3 FIGURE 1 Statins as inhibitors of HMG-CoA reductase (B-idrossi-B-metil-glutaril-CoA reduttasi). A comparison of the structures of mevalonate and four pharmaceutical compounds (statins) that inhibit HMG-CoA reductase.

Champe

Acidi biliari primari: acido colico (acido 3a, 7a, 12a-triidrossicolanico): acido chenodesossicolico o antropodesossicolico (acido 3a, 7a-diidrossicolanico):

Acidi biliari secondari: acido desossicolico (acido 3a, 12a-diidrossicolanico): acido litocolico (acido 3a-idrossicolanico):

isoprenilazione di proteine Panoramica della biosintesi degli isoprenoidi : hanno tutti come precursore l’isopentenil pirofosfato acidi biliari ormoni steroidei vitamina D colesterolo fitolo (clorofilla) dolicoli gomma, olii essenziali isopentenil-PP ubichinone isoprenilazione di proteine vitamina K vitamina E carotenoidi vitamina A

Le lipoproteine

Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione

Le lipoproteine e il trasporto lipidico Nelson e Cox ed. 6, Figura 21.40: I lipidi vengono trasportati nel circolo sanguino sotto forma di lipoproteine, che si differenziano per funzionalità, composizione proteica e lipidica e quindi per densità. Nella via esogena (frecce blu), i grassi della dieta vengono inglobati nei chilomicroni; la maggio parte del loro contenuto di triacilgliceroli viene rilasciata tramite una lipoproteina lipasi nel tessuto adiposo e in quello muscolare durante il trasporto attraverso i capillari. Le rimanenze di chilomicroni (contenenti prevalentemente proteine e colesterolo) vengono captate dal fegato. I sali biliari prodotto nel fegato aiutano a disperdere i grassi della dieta e, successivamente, vengono riassorbiti nella via enteroepatica (frecce verde). Nella via endogena (frecce rosse), i lipidi sintetizzati o impacchettati nel fegato vengono trasportati dal fegato al tessuto adiposo e muscolare tramite le VLDL. La perdità della porzione lipidica e di alcune apolipoproteine converte gradualmente le VLDL in LDL, che rilasciano CHO ai tessuti extraepatici oppure vengono di nuovo captate dal fegato. Il CHO in eccesso dei tessuti extraepatici viene riportato al fegato sotto forma di HDL, nel trasporto inverso del CHO (frecce viola).

Riassorbimento del colesterolo attraverso il processo di endocitosi mediata dal recettore

Ruolo svolto dalle cellule schiumose nella formazione delle placche aterosclerotiche