Farmaci Antiaritmici Luca Savino Serena Manfreda

ELETTROFISIOLOGIA DEL CUORE

SISTEMA DI CONDUZIONE DEL CUORE

Che cos’è il potenziale d’azione???

Lo scambiatore Sodio/Calcio

POTENZIALE D’AZIONE Consiste di 5 fasi, numerate da 0 a 4: Fase 0: depolarizzazione rapida Fase 1: ripolarizzazione rapida precoce Fase 2: plateau Fase 3: ripolarizzazione rapida tardiva Fase 4: fase diastolica È dovuta alla presenza di 3 tipologie di canali che si presentano in densità differente nei vari distretti: CANALI RAPIDI PER IL SODIO: della durata di pochi millisecondi CANALI LENTI PER IL SODIO E PER IL CALCIO: della durata di alcuni decimi di secondo CANALI PER IL POTASSIO: determinano un flusso di cariche positive in uscita

Fase 0 - CANALI RAPIDI DEL NA+ - CANALI LENTI DEL NA+ DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA (1-3ms) - CANALI RAPIDI DEL NA+ - CANALI LENTI DEL NA+ I canali rapidi del Na+ hanno una cinetica di attivazione estremamente breve, e rimangono inattivi per un periodo piuttosto lungo (PERIODO REFRATTARIO)  Non sono in grado di raggiungere il potenziale d’equilibrio del Na+ ma raggiungono valori massimi di +20mV (overshoot)

RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA PRECOCE (6-15ms) Fase 1 RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA PRECOCE (6-15ms) CANALI DEL CL- CANALI DEL K+ CHIUSURA CANALI RAPIDI DEL NA+ I canali del Cl- e del K+ sono canali voltaggio dipendenti e si aprono quando il potenziale assume valori prossimi allo 0. La corrente che ne deriva dalla loro apertura controbilancia quella del Na+ favorendo la ripolarizzazione.

Fase 2 CANALI L DEL CA2+ CANALI LENTI DEL NA+ CANALI DEL K+ RIPOLARIZZAZIONE LENTA O PLATEAU (90-100MS) CANALI L DEL CA2+ CANALI LENTI DEL NA+ CANALI DEL K+ 2 Tra i canali al Ca voltaggio dipendenti si individuano i canali LVA (low voltage activate) che si attivano a voltaggi negativi (intorno a −50 mV) e danno origine a una corrente transiente di bassa intensità, venendo perciò definiti canali al calcio di tipo T: "dall'inglese Tiny and Transient".Sono presenti altri canali voltaggio dipendenti, i quali si attivano a potenziali più positivi (da −30 mV a valori più positivi) e vengono perciò definiti HVA (high voltage activate). Quest'ultimi danno origine a correnti ampie e durevoli qualche centinaio di millisecondi, venendo anche denominati canali al Ca di tipo L "large and long".

Fase 3 - CHIUSURA CANALI DEL CA2+ - CHIUSURA CANALI DEL NA+ RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA TARDIVA (100-150ms) - CHIUSURA CANALI DEL CA2+ - CHIUSURA CANALI DEL NA+ - CANALI DEL K+ 3 I canali del K+ che sono gli unici a rimanere aperti, determinano la ripolarizzazione della cellula. La corrente di potassio prende il nome di Delayed Rectifier (lenta o rapida, IKs o IKr).

Fase 4 - CANALI DEL K+ FASE DIASTOLICA La corrente del K+ che mantiene il potenziale di riposo prossimo all’equilibrio del K+ (-90mV) prende il nome di corrente Inward Rectifier (IK1)

NODO SENO-ATRIALE (NSA) POTENZIALE DI RIPOSO: - 55mV (il più basso di tutto il cuore) il motivo di questo valore così alto è dato dalla permeabilità che queste cellule mostrano nei confronti del Na+ POTENZIALE SOGLIA: - 40mV viene raggiunto grazie al blocco dei canali del K+ contemporaneo all’apertura di alcuni canali del Na+ e del Ca2+ (corrente If) POTENZIALE D’AZIONE: anche l’overshoot rimane piuttosto basso, aggirandosi su valori appena positivi.

DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA Fase 0 DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA - CORRENTE DEL CALCIO (IT) e (IL) La fase di depolarizzazione a livello del seno è piuttosto lenta se paragonata a quella delle cellule del miocardio o alle cellule neuronali. Il motivo è dovuto all’assenza dei canali rapidi del Na+ e alla presenza dei canali lenti del Ca2+ che quindi prolungano questa fase

Fase 3 RIPOLARIZZAZIONE RAPIDA CANALI DEL K+ CHIUSURA CANALI DEL CA++

Fase 4 CORRENTE If CHIUSURA CORRENTE K+ CANALI T E L DEL CA2+ FASE DIASTOLICA CORRENTE If CHIUSURA CORRENTE K+ CANALI T E L DEL CA2+ Si possono individuare 3 fasi responsabili di questo fenomeno: Inattivazione dei canali del K+ Presenza di un particolare tipo di corrente in entrata, costituita da canali permeabili al sodio e al potassio (tetrameri HCN), la corrente I funny (If)!!!! Attivazione dei canali T (prima) del Ca2+ e di quelli L (dopo) che dureranno per tutta la fase 0

Caratteristiche del NSA 1) La depolarizzazione mediata soprattutto dai canali del Ca2+ sarà più lenta e duratura rispetto a quella dovuta ai canali del Na+ delle altre cellule. VS 2) Il periodo di refrattarietà dei canali del Ca è maggiore rispetto a quelli del Na+. NB: Questo è estremamente importante a livello del NAV dove il ritardo garantisce che ci sia il completo riempimento dei ventricoli prima che un nuovo segnale scateni una nuova sistole. 3) La frequenza con cui questi centri si attivano riflette la pendenza della fase 4, ovvero è funzione del loro AUTOMATISMO, ovvero dall’attività della corrente If Un rallentamento della frequenza a questo livello o un’accelerazione ad un altro livello, implicherà lo spostamento del centro pacemaker dal NSA ad un altro distretto, secondo l’ordine: NSA (70bpm)  NAV (50bpm)  FASCIO DI HIS e FIBRE DEL PURKINJE (30bpm)  

PERIODO REFRATTARIO La chiusura dei canali del Na+ e del Ca+ è seguita da una fase per cui qualsiasi stimolo attivante non sarà seguito da una risposta. Questo periodo prende il nome di PERIODO REFRATTARIO. Periodo Refrattario Assoluto (PRA): dovuto allo stadio dei canali successivi alla depolarizzazione per cui uno stimolo di qualsiasi intensità non sarà seguito da una risposta Periodo Refrattario Relativo (PRR): in cui il potenziale di membrana sarà più negativo del normale potenziale di riposo e sarà pertanto necessario uno stimolo di maggiore intensità per scatenare un nuovo potenziale d’azione Il PRR segue immediatamente il PRA.

Ruolo del S.N.A. SIMPATICO: - Aumento dell’attività della corrente If - Fosforilazione con aumentata attivazione dei canali L del Ca2+ PARASIMPATICO: - Defosforilazione dei canali del Ca2+ - Riduzione dell’attività della corrente If - Aumento della conduttanza dei canali del K+

ARITMIE

1) AUMENTATO AUTOMATISMO 2) FENOMENO DEL RIENTRO 3) TRIGGERED ACTIVITY - Si definiscono aritmie tutte quelle alterazioni della normale frequenza o regolarità del battito cardiaco. - Si distinguono classicamente in Bradiaritmie e Tachiaritmie, le prime implicano un rallentamento del ritmo mentre le seconde un aumento. - Mentre per le prime la terapia farmacologica è infrequente ed è basata soprattutto sull’uso dell’atropina (farmaco vagolitico), per le seconde esistono una serie di farmaci classificati secondo 4 categorie, fondamentali nel ripristino del normale ritmo sinusale. - Le tachiaritmie vedono la loro eziologia riassunta in 3 fenomeni ben noti che possono essere modificati attraverso l’intervento su opportuni bersagli farmacologici: 1) AUMENTATO AUTOMATISMO 2) FENOMENO DEL RIENTRO 3) TRIGGERED ACTIVITY

AUMENTATO AUTOMATISMO - AUTOMATISMO è la capacità delle cellule del sistema di conduzione di autodepolarizzarsi spontaneamente. - Normalmente il NSA funge da ”direttore” del segnale, avendo la frequenza più elevata del sistema di conduzione e dettando così quello che prende il nome di RITMO SINUSALE. Può accadere però che in determinate condizioni altri centri di conduzione possano aumentare la propria capacità autodepolarizzante sovrapponendosi al nodo sinusale.

Se avviene solo saltuariamente, determinando la comparsa di un battito ectopico prematuro, prende il nome di EXTRASISTOLE. Se invece è continua, determina una TACHIARITMIA. Possono determinare un aumentato automatismo varie condizioni quali: - Catecolamine (attraverso la stimolazione dei canali β-adrenergici)  ruolo dei β-bloccanti - Ipokaliemia - Stiramento meccanico

FENOMENO DEL RIENTRO Sono necessarie 3 condizioni affinchè possa instaurarsi: Deve esistere una via di conduzione costituita da 2 strade, una più rapida e una più lenta È necessario che le 2 vie abbiano un periodo refrattario differente È necessario che in una delle 2 vie esista un blocco transitorio unidirezionale

Meccanismi farmacologici Un farmaco antiaritmico potrà abolire il rientro sia riducendo che aumentando la velocità di conduzione: 1) ACCELERAZIONE: Se la via passante per A diventa più rapida, aumenta la probabilità che B si trovi ancora in uno stato refrattario. 2) RIDUZIONE: Il blocco della conduzione lungo la via B determinerà l’impossibilità di un ritorno retrogrado dell’impulso, arrestando o non garantendo proprio l’insorgenza del rientro: il blocco da UNIDIREZIONALE, diviene BIDIREZIONALE. Oppure potrà agire aumentando il periodo refrattario: - aumentando la refrattarietà della via B è ovvio che l’impulso retrogrado non troverà cellule in grado di eccitarsi.

TRIGGERED ACTIVITY Si tratta di un fenomeno dovuto a una parziale oscillazione del potenziale d’azione durante la fase di ripolarizzazione della cellula, depolarizzazione che, se supera il valore soglia, sarà in grado di scatenare uno stimolo prematuro (EXTRASISTOLE) Il battito potrà avvenire o durante la fase 2 o 3, e in tal caso si parla di postdepolarizzazione PRECOCE; oppure potrà avvenire durante la fase 4, e in tal caso si parlerà di postdepolarizzazione TARDIVA.

Postdepolarizzazione precoce Favorita in condizioni che causano allungamento della fase di ripolarizzazione (bradicardie soprattutto, ma anche tachicardie, ipossia, acidosi, …). È dovuto essenziamlmente alla diminuzione della corrente in uscita del K e un aumento di quella del Ca (RICORDA, sono le 2 correnti che si controbilanciavano nella fase del plateau…un venir meno di uno dei 2 fattori, implicherebbe un arresto del plateau e un prevalere della corrente positiva)  frequenti in condizioni di allungamento dell’intervallo QT (sindrome del QT lungo, torsades de point, ipertrofia ventricolare…) NB: tutti i farmaci che agiscono nel potenziare l’attività dei canali del Ca2+ o inibendo i canali del K+, avranno questo effetto collaterale.

Postdepolarizzazione tardiva Favorita da condizioni che aumentano la corrente del Ca2+ o un accumulo di questo ione nella cellula, e quindi favorite dalla tachicardia (come intossicazione digitalica, ischemia, iperattivazione adrenergica,…) COMPITO DELLA TERAPIA È QUELLO DI IMPEDIRE L’INSORGENZA DI QUESTE POSTDEPOLARIZZAZIONI!!!

CONCLUSIONI Il ritmo di un pacemaker potrà venire rallentato attraverso 3 modi: Deprimendo la pendenza della depolarizzazione diastolica Spostando la soglia verso valori più positivi Iperpolarizzando il potenziale di membrana