“Il paziente giovane naive alla terapia” 20-22 Febbraio 2015 Parigi “Il paziente giovane naive alla terapia” Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) www.docvadis.it/agostisergio agostisergio@virgilio.it Dove eravamo rimasti?

è in ottima forma (peso 77 kg) la memoria è così e così la storia del signor B.D. il signore ha 80 anni è in ottima forma (peso 77 kg) la memoria è così e così accudisce la moglie paraplegica Creatinina 1.3 la moglie gli raccomanda di andar dal dottore

anamnesi pregresso NSTEMI (5 anni prima) con FE normale è iperteso controllato da un sartano (135/85 mm Hg) diabetico in terapia con metformina (glicata 6.8%) assume metoprololo 50 mg x 2, ASA 100 mg, atorvastatina 20 mg, insufficienza renale III stadio (eCrCl 48 ml/min) da una settimana lamenta modesta dispnea da sforzo si rivolge al medico curante per il riscontro di «battito irregolare» Dove eravamo rimasti? I normale >90 II Lieve 60-90 III Moderata 30-60 IV Grave 15-30 V Terminale <15 Il signor B. D.

Cosa prescrive il medico al paziente? Arrivederci? Addio? In bocca al lupo? In culo alla balena? Si curi? Si tratti bene!.

Valgono le risposte multiple Domanda 1 Valgono le risposte multiple warfarin? esami ematochimici? visita cardiologica? visita cardiologica urgente? invio in PS? visita aritmologica con ECG?

visita cardiologica urgente? invio in PS? visita aritmologica con ECG Risposta1 warfarin? esami ematochimici? visita cardiologica? visita cardiologica urgente? invio in PS? visita aritmologica con ECG

113 anni fa

113 anni fa

Un mese più tardi: l’ecg del signor B.D. Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Qual’è il CHADASVASC di questo paziente? Arrivederci? Addio? In bocca al lupo? In culo alla balena? Si curi? Si tratti bene!.

Domanda 2 Uomo IRC III stadio Peso: 80 kg Iperteso PA: 135/85 mmHg Qual’è il CHA2DS2-VASc score di questo paziente? CHA2DS2-VASc = 1 CHA2DS2-VASc = 2 CHA2DS2-VASc = 3 CHA2DS2-VASc = 5 Uomo IRC III stadio Peso: 80 kg Iperteso PA: 135/85 mmHg Diabetico NSTEMI con FE normale 80 anni

The CHA2DS2-VASc score of this patient Congestive heart failure/LV dysfunction 1 Hypertension  Aged ≥75 years  2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/TE Vascular disease (prior MI, PAD, or aortic plaque) Aged 65-74 years Sex category (i.e. female gender) Maximum score  9 LV: left ventricular; TIA: transient ischemic attack; INR: international normalized ratio; MI: myocardial infarction aVascular disease includes myocardial infarction, complex aortic plaque, and peripheral artery disease 1. Lip et al. CHEST. 2010;137:263–272.

The CHA2DS2-VASc score of this patient Congestive heart failure/LV dysfunction 1 Hypertension  Aged ≥75 years  2 Diabetes mellitus Stroke/TIA/TE Vascular disease (prior MI, PAD, or aortic plaque) Aged 65-74 years Sex category (i.e. female gender) Maximum score  9 LV: left ventricular; TIA: transient ischemic attack; INR: international normalized ratio; MI: myocardial infarction aVascular disease includes myocardial infarction, complex aortic plaque, and peripheral artery disease 1. Lip et al. CHEST. 2010;137:263–272.

Risposta 2 Uomo IRC III stadio Peso: 80 kg Iperteso PA: 135/85 mmHg Qual’è il CHA2DS2-VASc score di questo paziente? CHA2DS2-VASc = 1 CHA2DS2-VASc = 2 CHA2DS2-VASc = 3 CHA2DS2-VASc = 5 Uomo IRC III stadio Peso: 80 kg Iperteso PA: 135/85 mmHg Diabetico NSTEMI con FE normale 80 anni

Cosa prescrive l’aritmologo a questo paziente? Arrivederci? Addio? In bocca al lupo? In culo alla balena? Si curi? Si tratti bene!.

enoxaparina + warfarin? warfarin? un NAO? ecocardiogramma? Domanda 3 enoxaparina + warfarin? warfarin? un NAO? ecocardiogramma? invio al centro TAO? cardioversione elettrica? amiodarone?

enoxaparina + warfarin? warfarin? un NAO? ecocardiogramma Risposta 2 enoxaparina + warfarin? warfarin? un NAO? ecocardiogramma invio al centro TAO cardioversione elettrica amiodarone

perché non il dabigatran? Domanda numero zero perché non il dabigatran?

ESC 2012 Guideline recommendations1 CHA2DS2-VASc Recommendation Class* Level† No antithrombotic therapy I B 1 OAC therapy with Adjusted-dose VKA (INR 2–3); or A direct thrombin inhibitor (dabigatran); or An oral factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban) …should be considered IIa A ≥2 An oral factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban) …is recommended *Class of recommendation; †Level of evidence; OAC, oral anticoagulant 1. Camm et al. Eur Heart J 2012;33:2719–2747.

CHADS2VASc score Lip GYH et al. Chest.2010:137:263-72 Fattori di rischio tromboembolico Punteggio attribuito a singolo fattore Punteggio CHA2DS2-VASC complessivo Rischio di ictus annuo rapportato al punteggio complessivo 0% C Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione ventricolare sinistra (<40%) 1 1.3% H Ipertensione arteriosa 2 2.2% A2 Età ≥75 anni 3 3.2% D Diabete mellito 4 4.0% S2 Ictus/TIA/tromboembolismo 5 6.7% V Malattia vascolare –pregresso infarto miocardico, arteriopatia periferica, placca aortica 6 9.8% A Età 65-74 anni 7 9.6% SC Sesso femminile 8 9 15.2% Lip GYH et al. Chest.2010:137:263-72

ESC 2012 Guideline recommendations1 Recommendations for prevention of thromboembolism in NVAF—NOACs Class* Level† Where OAC is recommended, one of the NOACs, either: A direct thrombin inhibitor (dabigatran); or An oral factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban) …should be considered rather than adjusted-dose VKA (INR 2–3) for most patients with NVAF, based on their net clinical benefit IIa A *Class of recommendation; †Level of evidence; OAC, oral anticoagulant 1. Camm et al. Eur Heart J 2012;33:2719–2747.

STROKE OR SYSTEMIC EMBOLISM NNT 173 Ruff CT,Lancet, December 4, 2013

MAJOR BLEEDING Ruff CT,Lancet, December 4, 2013

Dabigatran in numeri…. 60000 pz nei trials 2170 articoli - studi clinici (PUBMED) Almeno 260000 pz nei registri (Minisentinel, Medicare, registro AHA) Anticoagulante che ha più analisi post hoc, registri e articoli e pz trattati nel mondo…. 50000 pz in GLORIA Oltre 3 milioni di pz trattati nel mondo

Dopo i trial registrativi, i dati di sorveglianza post-marketing vengono tenuti in grande considerazione negli Stati Uniti, in quanto ritenuti vicini alla real practice. Come avevamo anticipato in una news pubblicata nel maggio scorso, l’FDA aveva allora emanato un comunicato in cui venivano riportati alcuni dati post-marketing di efficacia e sicurezza riguardanti dabigatran e ricavati analizzando, dal database Medicare, una coorte di più di 134.000 pazienti di età superiore a 65 anni affetti da fibrillazione atriale non valvolare e naïve al trattamento con anticoagulanti orali.Graham (Office of Surveillance and Epidemiology, FDA) e collaboratori hanno pubblicato pochi giorni fa sulla rivista Circulation lo studio osservazionale di coorte riguardante il periodo compreso tra ottobre 2010 e dicembre 2012.Come sottolineava anche l’FDA nel comunicato del 15 maggio 2014, lo studio è importante non solo perché condotto su una vasta popolazione di pazienti in età avanzata, ma anche perché le metodologie utilizzate per la raccolta e l’analisi dei dati relativi agli eventi erano sofisticate e prevedevano anche la correzione per molte variabili potenzialmente confondenti.L’analisi del database Medicare, con un follow-up di 37.500 anni-persona, ha evidenziato per dabigatran rispetto a warfarin una riduzione del 20% del rischio di ictus ischemico, del 66% del rischio di emorragia intracranica e del 14% del rischio di morte. I dati riguardanti l’infarto del miocardio si avvicinano maggiormente: la riduzione del rischio, con dabigatran rispetto a warfarin è infatti pari all’8%.Unico dato in controtendenza è quello dei sanguinamenti gastrointestinali maggiori, risultato maggiore nei pazienti trattati con dabigatran rispetto a warfarin: questo incremento del rischio sembra però essere limitato alle donne con 75 anni o più e agli uomini con 85 anni o più anziani.

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

EFFICACY AD SAFETY SECONDARY ENDPOINTS NNT PER ICH è 140 ICH NNT 141 Ruff CT, Lancet, December 4, 2013

Ictus emorragico (TF receptor) Tissue factor (TF) is a transmembrane receptor for Factor VII/VIIa (FVII/VIIa). It is constitutively expressed by cells surrounding blood vessels. The endothelium physically separates this potent "activator" from its circulating ligand FVII/FVIIa and prevents inappropriate activation of the clotting cascade. Breakage of the endothelial barrier leads to exposure of extravascular TF and rapid activation of the clotting cascade. TF is also expressed in certain tissues, such as the heart and brain, and provides additional hemostatic protection to these tissues. Mackmann, Anesth Analg. 2009 May; 108(5):1447-52 The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.

Hart R. et al. Nat. Rev. Nephrol. 2012;8:569 Stroke ed embolia sistemica nell’insufficienza renale moderata Titolo articolo: Anticoagulants in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease Articolo conclude che sebbene ancora molto si debba capire dei nao in insuff renla emoderata, essi rappresentano un’opzione attrattiva e sostituiranno warfarin nei prox anni ABSTRACT: Atrial fibrillation is an important cause of preventable, disabling stroke and is particularly frequent in patients with chronic kidney disease (CKD). Stage 3 CKD is an independent risk factor for stroke in patients with atrial fibrillation. Warfarin anticoagulation is efficacious for stroke prevention in atrial fibrillation patients with stage 3 CKD, but recent observational studies have challenged its value for patients with end-stage renal disease and atrial fibrillation. Novel oral anticoagulants such as dabigatran, apixaban and rivaroxaban are at least as efficacious as warfarin with reduced risks of intracranial haemorrhage. However, all these agents undergo renal clearance to varying degrees, and hence dosing, efficacy, and safety require special consideration in patients with CKD. Overall, the novel oral anticoagulants have performed well in randomized trials of patients with stage 3 CKD, with similar efficacy and safety profiles as for patients without CKD, albeit requiring dosing modifications. The required period of discontinuation of novel oral anticoagulants before elective surgery is longer for patients with CKD owing to their reduced renal clearance. Although much remains to be learned about the optimal use of these new agents in patients with CKD, they are attractive anticoagulation options that are likely to replace warfarin in coming years. Hart R. et al. Nat. Rev. Nephrol. 2012;8:569

ESC 2012 Guideline recommendations1 *Class of recommendation; †Level of evidence; OAC, oral anticoagulant 1. Camm et al. Eur Heart J 2012;33:2719–2747.

RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Popolazioni studiate 150mg BID 6076 110mg BID 6015 W 6022 20mg OD 5619 15mg OD 1462 W 7081 Dabigatran è l’unico nuovo anticoagulante che può contare sulle evidenze relative a due dosaggi ben studiati confrontati rispetto a warfarin ben controllato 8692 5mg BID 2.5mg BID 428 W 9081 Connolly et al. NEJM 2009; 361:1139-51; Patel et al. NEJM 2011; 365:883-91; Granger et al. NEJM 2011; 365:981-92; Fox et al. European Heart Journal 2011; 32:2387-2394

Lip, Thromb Haemost 2014; 111

In the RE-LY trial, the efficacy of the D150 dose compared to well-controlled warfarin persistsfor all age groups, while D110 use in elderly patients (age 80 years) could improve the safety profile Lip, Thromb Haemost 2014; 111

Lip, Thromb Haemost 2014; 111

Domanda 4 Il nostro paziente dovrà iniziare una terapia anticoagulante per la FANV. La sua CAD è stabile, ha avuto un NSTEMI 5 anni prima. Il nostro paziente può sospendere l’ASA? Si, l’ASA può essere sospesa No, l’ASA deve essere continuata

Dabigatran: SCA RE-LY®: analisi di sottogruppo per uso concomitante di antiaggreganti1,2 Nello studio RE-LY®:3,4 Il 38.4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con ASA oppure clopidogrel durante lo studio Il 4.5% dei pazienti sono stati trattati con ASA+clopidogrel L’utilizzo concomitante di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento maggiore di 1.6 volte in tutti i gruppi di trattamento Il rischio assoluto è più basso con Dabigatran 110mg BID I risultati del RE-LY con due dosaggi efficaci e sicuri consentono ai medici di personalizzare la terapia nei singoli pazienti in rapporto ai loro fattori di rischio ed alle loro preferenze RE-LY® è attualmente l’unico studio sui nuovi anticoagulanti orali in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che possa contare su evidenze consistenti per l’utilizzo concomitante del doppio trattamento antiaggregante 1. Douketis JD et al. Thromb Res 2011;127:513–7; 2. Johnson SG et al. Chest 2007;131:1500–7; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–51; 4. Dans AL et al. Circulation 2013;127:634–40

EHRA guidance on concomitant ASA1 Stable CAD patients developing AF should receive anticoagulation, depending on their CHA2DS2-VASc score Anticoagulation without additional antiplatelet agents is considered sufficient for most AF patients with stable CAD (acute coronary syndrome ≥1 year ago; elective bare-metal stent ≥1 month; drug-eluting stent ≥6 months) The advantages of NOACs over VKA for NVAF are likely to be preserved in stable CAD patients. NOACs may be an appropriate and effective alternative to VKAs 1. Heidbüchel et al. Europace 2013;15:625–51.

Guidance from 2014 consensus document (ESC / EHRA / EAPCI / ACCA / HRS / APHRS)1 In patients with stable vascular disease (e.g. with no acute ischaemic events or PCI/stent procedure in the preceding 1 year), OAC monotherapy (well-controlled VKA or a NOAC) should be used, and concomitant antiplatelet therapy should not be prescribed on a routine basis Combination of OAC plus single antiplatelet therapy (preferably clopidogrel 75 mg/day, or as an alternative, aspirin 75–100 mg/day) may be sometimes continued in very selected cases, e.g. stenting of the left main, proximal left anterior descending, proximal bifurcation, recurrent MIs, etc ESC: European Society of Cardiology; EHRA: European Heart Rhythm Association; EAPCI: European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions; ACCA: European Association of Acute Cardiac Care; HRS: Heart Rhythm Society; APHRS: Asia-Pacific Heart Rhythm Society 1. Lip et al. European Heart Journal; first published online August 25, 2014.

Domanda 4 Il nostro paziente dovrà iniziare una terapia anticoagulante per la FANV. La sua CAD è stabile, ha avuto un NSTEMI 5 anni prima. Il nostro paziente può sospendere l’ASA? Si, l’ASA può essere sospesa No, l’ASA deve essere continuata

Il signor B.D., sei mesi dopo? Arrivederci? Addio? In bocca al lupo? In culo alla balena? Si curi? Si tratti bene!.

TTR? esami ematochimici? visita cardiologica? cardioversione? Domanda 4 TTR? esami ematochimici? visita cardiologica? cardioversione? terapia in atto? esami programmati?

TTR -> 57% (3 episodi di INR attorno a 4) Risposta 4 TTR -> 57% (3 episodi di INR attorno a 4) esami ematochimici -> no visita cardiologica -> al quarto mese cardioversione -> no terapia in atto -> vedi poi esami programmati -> ecg da sforzo

Warfarin: mondo reale (Italia) -> aderenza alla terapia Range INR VKA Experienced mean median (p25 - p75) % INR < 2 No 33.4% 28.8% (15.4% - 47.9%) Yes 25.3% 20.0% (7.7% - 36.4%) % INR 2.0-3.0 47.9% 50.0% (33.3% - 66.7%) 56.3% 58.3% (42.5% - 73.1%) % INR > 3 16.9% 13.3% (0.0% - 25.0%) 17.9% 14.3% (4.0% - 26.7%) Luca Degli Esposti et al. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2011

A 6 mesi dall’inizio della storia come finisce la storia del signor B.D.? dice di avere sempre un po’ di affanno la memoria è molto peggiorata ha interrotto volontariamente l’anticoagulazione ha ripreso l’ASA non si presenta alla visita di controllo nessuno gli ha mai consigliato un NAO…. A 6 mesi dall’inizio della storia

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.docvadis.it/agostisergio

warfarin q.b. (…e non basta) lopresor ¼ x 2 metformina 1000 mg x 2 Terapia a 6 mesi amiodarone 1c warfarin q.b. (…e non basta) lopresor ¼ x 2 metformina 1000 mg x 2 telmisartan 40 mg

Come sta il paziente? Ma il mondo reale è un altro…