Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali 3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati) Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà FAMILIARI Casi di tumore: Numero Tipo Distribuzione Relazione tra gli individui affetti Verticalità Analisi del Pedigree INDIVIDUALI Età alla diagnosi Sesso Tumori multipli Caratteristiche del tumore Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà

In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare Analisi del Pedigree In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare Test Genetico

Caso indice rappresentativo Difficile interpretazione Chi deve essere testato nella famiglia? Caso indice rappresentativo Difficile interpretazione

L’impatto psicologico dei test genetici per tumori familiari…..

Tumori ereditari: l’esempio del Carcinoma della Mammella e dell’Ovaio

Fattori di rischio per i tumori della mammella Geografia Età Familiarità Nord America Nord Europa Elevato consumo di grassi Fattori riproduttivi Obesità Gravidanza Menarca Menopausa

In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari? Carcinoma ovarico Carcinoma mammario 15–20% 5–10% 5–10% Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Raggruppamenti familiari Carcinoma mammario Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditario Altri fattori Altri fattori Fattori genetici Fattori genetici

Caratteristiche del CM ereditario Casi multipli di CM/CO nella famiglia Diagnosi sia di CM che di CO Nella stessa famiglia Nella stessa donna Giovane età alla diagnosi di CM CM bilaterale CM maschile Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi

Ereditario Sporadico BrCa2 Other BrCa1 Familiare

BrCa2 BrCa1

Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE Rischio per le donne BRCA+: Carcinoma Mammario: 36-85% Carcinoma Ovarico: 16-60%

Criteri di eleggibilità ai test BRCA Almeno tre casi di carcinoma della mammella (CM), uno dei quali insorto prima dei 50 anni e gli altri insorti prima dei 65 anni o bilaterali, distribuiti su due generazioni Almeno un caso di CM ed uno di CO in parenti di 1° o 2° grado Almeno due casi di CO Paziente con CM insorto ad età <40 anni e storia familiare di CM Paziente con CM insorto ad età <40 anni ed avente caratteristiche biopatologiche aggressive (G3, recettori negativi, attività citoproliferativa alta) Paziente con CM maschile e storia familiare di CM Paziente con probabilità a priori di mutazioni uguale o maggiore del 20% secondo i modello probabilistico BRCAPRO

Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammella Sorveglianza clinico-strumentale Chemioprevenzione Chirurgia profilattica STUDI CLINICI !!!

Donne con rischio di popolazione o lievemente aumentato (Rischio assoluto per tutta la vita < 16% e/o Rischio Relativo < 2) 40 -50 anni: Mammografia bilaterale annuale Esame clinico mammario annuale (in occasione della mammografia) Ecografia mammaria Dai 50 anni: screening mammografico di popolazione

Donne con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale (Rischio assoluto 16-25%) Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 40 anni Indagine Frequenza Mammografia bilaterale annuale Esame clinico mammario semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi) Ecografia mammaria

RISONANZA MAGNETICA DELLA MAMMELLA Donne ad alto rischio (Rischio assoluto >25%), comprese le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 30 anni Indagine Frequenza Mammografia bilaterale annuale Esame clinico mammario semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi) Ecografia mammaria RISONANZA MAGNETICA DELLA MAMMELLA

inserite in studi internazionali Risonanza Magnetica 3991 donne a rischio inserite in studi internazionali La RMN individua più del doppio dei tumori diagnosticati da Mammografia ed Ecografia eseguite contemporaneamente Robson M, Offit K. N Engl J Med 2007;357:154-162

Tumori ereditari: l’esempio del carcinoma del colon-retto

Segni clinici di FAP Penetranza stimata di adenomi >90% Rischio tumori extracolonici Possibile CHRPE Poliposi non-trattato: rischio carcinoma 100% 6

Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium (CHRPE) 7

FAP Diagnosi clinica in una persona che presenta: >= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE < 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto da FAP Sintomi extracolonici: Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%) Tumori desmoidi (10-15%) Osteoma (75-90%) Anomalie dentali (17%) Cisti epidermoidi (50%) “Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)

Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con mutazione patologica nel gene APC oppure per individui a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test genetico molecolare: Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni. Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata più di 1 anno dopo la comparsa di polipi

Amsterdam Criteria II (1999) Cancro HNPCC-associato (colon-retto, endometrio, intestino tenue, uretere or pelvi renale) in >=3 parenti 1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2 Almeno 2 generazioni successive devono essere affette Almeno in 1 affetto il tumore deve essere diagnosticato < 50 anni FAP deve essere esclusa Tumori devono essere confermati da esame istopatologico

La storia familiare è la chiave per la diagnosi di HNPCC CRC dx 50s CRC dx 45 CRC dx 61 CRC dx 75 Ovarian Ca, dx 64 CRC dx 48 CRC dx 52 Endometrial Ca, dx 59 45 CRC dx 42 32

HNPCC Results From Failure of Mismatch Repair (MMR) Genes Normal DNA repair T C G A C A G C T G Base pair mismatch T C A A G C T G T C A A G C T G A G A T G T C T A C Defective DNA repair (MMR+) 34

Mismatch Repair Failure Leads to Microsatellite Instability (MSI) Normal Microsatellite instability Addition of nucleotide repeats 35

Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (I) Individui con cancro di familie che rientrano nei criteri di Amsterdam II Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure tumori associati extracolonici Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma colon-rettale Individui con tumore colon-rettale oppure dell’ endometrio con diagnosi <40 anni

Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (II) Individui con tumore colon-rettale del lato destro con pattern non-differenziato (solido/cribriforme) all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni Individui con tumore colon-rettale tipo signet-ring-cell diagnosticato < 45 anni Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni

Immunoistochimica sul tessuto tumorale

Gestione di individui con rischio ereditato di sviluppare carcinoma del colon Sorveglianza Chirurgia Chemioprevenzione

(60-70%)

Opzioni di sorveglianza per portatori di mutazioni HNPCC-Associati Neoplasia Cancro Colon-retto Cancro Endometrio Indagine Colonoscopia Ecografia Transvaginale Isteroscopia, aspirato endometrio Screening Inizio a 20–25 anni, ogni 1–2 anni Inizio a 25-35 anni, 1 volta all’anno Cancer Genetics Studies Consortium Task Force Recommendations Modified from Burke W et al. JAMA 277:915, 1997 40

Centro per lo studio dei tumori familiari della mammella e dell’ovaio Policlinico di Modena Tel.: 059-4224151 Gruppo di studio sui tumori colorettali dell’Università di Modena e Reggio Emilia e dell’Azienda Policlinico Tel.: 059-4224715 www.tumoricolorettali.unimore.it U.O. Genetica Medica-BO Tel.: 051-6363694

Grazie per l’attenzione!

SECONDO COLPO Mutazione nell’altro allele Geni Oncosoppressori The Two-Hit Hypothesis (L’ipotesi dei due colpi) Knudson, 1971 PRIMO COLPO Mutazione in un allele SECONDO COLPO Mutazione nell’altro allele CANCRO

L’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica 2° colpo CANCRO

Consulenza Genetica Oncologica no Sospetta mutazione in BRCA1/2? sì Altra sindrome? Eventuali indagini specifiche (es p53) sì no Consulenza pre-test Prelievo di sangue Estrazione DNA genomico Analisi mutazionale BRCA1/2 Valutazione rischio epidemiologico Indicazioni per prevenzione/ sorveglianza no Mutazione accertata? no Mutazione accertata? sì sì no Possibile consulenza pre-test ai familiari Mutazione identificata? rischio genetico Possibile test nei familiari sì Programma di prevenzione/diagnosi precoce

DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE… Comunicare ad una persona che ha una predisposizione ereditaria ai tumori ha inevitabilmente un impatto psicologico devastante I test genetici di suscettibilità al cancro sono analisi ordinarie e possono essere richiesti dal clinico anche al di fuori della consulenza genetica per decidere come gestire un paziente

Microsatellite Instability (MSI) 10%–15% of sporadic tumors have MSI 95% of HNPCC tumors have MSI at multiple loci Routine MSI assays soon available Normal MSI tumor Electrophoresis gel 36

Prophylactic Surgery Options for HNPCC-Associated Mutation Carriers Options include subtotal colectomy, hysterectomy, and oophorectomy Surgery does not eliminate cancer risk Expert panel made no recommendation for or against surgery due to unproven efficacy* *Burke et al. JAMA 277:915, 1997 42

Managing Colorectal Manifestations in Patients With HNPCC Adenoma Polypectomy Prophylactic colectomy (?) Colon cancer Total abdominal colectomy Continued surveillance for rectal cancer Rectal cancer Proctocolectomy 44

Risk Factors for Colorectal Cancer (CRC) Aging Personal history of CRC or adenomas High-fat, low-fiber diet Inflammatory bowel disease Family history of CRC Hereditary colon cancer syndromes 2

Cromosomi, DNA, e Geni Gene Nucleo Cellula Cromosomi Proteina ASCO Curriculum: Cancer Genetics & Cancer Predisposition Testing Cromosomi, DNA, e Geni Gene Nucleo Cellula Cromosomi Proteina Basic Genetics 2