leucemia mieloide cronica

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI Nel 90 % dei casi presente traslocazione cromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL. Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL senza riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa malattia, prognosi e risposta terapeutica. Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo: LMC atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi substrati, riproducendo gli effetti di una stimolazione continua con fattori di crescita . vantaggio proliferativo della cellula staminale mutata e della sua progenie e instabilità genetica che predispone a ulteriori mutazioni. L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta all’ evoluzione a leucemia acuta.

PATOGENESI LMC 9 q 22 q bcr abl 9 q 22 q bcr/abl Tirosino-chinasi abl/bcr ininfluente\ Tirosino-chinasi

The abl-gene homologous to v-abl IN G1 it is bound by Rb1 Knock-out mice are leukopenic when overexpressed --> cell cycle arrest ABL protein ATP bind NH2 SH3 SH2 SH1 NLS DNA BINDING ACTIN BINDING COOH Protein interaction Tyr Kinase NLS: Nuclear Localisation Signal

The BCR-gene Ubiquitous expression cytoplasmic, but pericromosomic during mitosis Knock-out have nearly normal hematopoiesis BCR protein DD Ser/Trh kinase DBL/GAP PH NH2 COOH 177Y Dimerization domain Sh2 binding

PATOGENESI LMC Chinasi BCR/ABL fosforilazione Attivazione ras stimolo proliferativo Effetto anti- apoptotico Ridotta adesività a stroma Instabilità genetica Perdita sensibilità a inibitori proliferazione

Apoptosis inhibition Proliferative stimulus

CP-CML CELLS

CP-CML CELLS REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY STROMAL CELLS DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR NORMAL COUNTERPARTS LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI

Characteristics of bcr-abl Only cytoplasmic permanently activated several targets it mimics some TK receptors, inducing constitutive activation of several pathways bypass of regulatory mechanisms

Malattie mieloproliferative croniche Alterazione genetica Cellule staminali espansione Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica Ulteriore alterazione genetica Leucemia acuta mieloide

A TRIPHASIC DISEASE ACCELERATED PHASE BLASTIC PHASE CHRONIC PHASE

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica: 4 anni (1 - >10). -Leucocitosi: 20 - 100.000 / l nei casi a diagnosi occasionale, 100 - > 400.000 nei casi sintomatici, con neutrofilia; -frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 –5% nei casi con iperleucocitosi). Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l) e leucocitosi minima.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica - Eritrociti nella norma o lieve anemia. Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità della leucocitosi. Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%), aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa. - Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori addominali da splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase accelerata Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a trasformazione acuta. Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo. Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia. Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla leucocitosi. -Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase blastica -Sopravvivenza di pochi mesi. -Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due cromosomi Ph1, +8, inversione del 17). -Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%, linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o periferici > 20%, anemia, piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volte adenopatie. - Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > 20.000 / l) e presenza di cellule immature circolanti  piastrinosi. Conferma mediante esame citogenetico su sangue midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico. Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC, eseguire ricerca BCR/ABL.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PROGNOSI Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana ERA DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10), secondo fattori prognostici. La valutazione più usata (“score” di Sokal) considera fattori negativi: splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età. 3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6 anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 – 4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni). Basso rischio ha anche più probabilità di risposta citogenetica alle moderne terapie.

CML IN BLASTIC PHASE PROLIFERATION APOPTOSIS DIFFERENTIATION (loss of physiological control) APOPTOSIS DIFFERENTIATION

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano) - effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce regressione del clone neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni; Indicazioni attuali: trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi; terapia per pazienti molto anziani; palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Interferone   citosina arabinoside - Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %, risposte complete 10 – 30 % ; risposte complete durature solo nei casi a basso rischio. Possibili guarigioni ? Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto dagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre, complicanze autoimmuni. Inefficace in fase accelerata o blastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Trapianto di midollo allogenico - Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell’ RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore famigliare HLA compatibile. - Mortalità da trapianto circa 20%. - Recidive circa 20% (in parte recuperabili con infusione di linfociti del donatore).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Trapianto di midollo allogenico Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore non famigliare o malattia in fase accelerata o cronica da più di 1-2 anni. Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore consanguineo HLA identico e durata malattia < 1 anno. Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata; quasi sempre inefficace in fase blastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA DEL CROMOSOMA PHILADELPHIA) RISPOSTA MOLECOLARE PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4 LOGARITMI DELLA QUANTITA’ DI BCR/ABL O SCOMPARS DELLO STESSO (POSSIBILE IPOTESI DI GUARIGIONE)