Direttore Laboratorio Prevenzione Oncologica LA VACCINAZIONE ANTI-HPV IN ITALIA PER LA PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA:STATO DELL’ARTE, NUOVE CONOSCENZE E PROSPETTIVE FUTURE 11 Dicembre 2014 Impatto Epidemiologico e clinico del cancro della cervice uterina e delle lesioni precancerose Massimo Confortini Direttore Laboratorio Prevenzione Oncologica ISPO-Firenze

Carcinoma della Cervice Nel MONDO è il secondo tumore per incidenza (500.000 casi) e il terzo per mortalità (275.000 decessi). In ITALIA è il decimo tumore per incidenza (3.400 casi all’anno) e il tredicesimo per mortalità (circa 1000 decessi ) Italia Quasi 26 milioni di donne con > 15 anni 3418 casi incidenti --- 1186 decessi E’ il 10 cancro in ordine di frequenza nelle donne dopo: mammella, CCR, corpo utero, polmone, stomaco, ovaio, linfoma NH, pancreas e fegato E’ il terzo cancro nelle donne tra i 15 e i 44 anni Circa il 10.3 % delle donne si stima che abbiano l’infezione da HPV Il 71.7 % dei cr della cervice in Italia sono attribuiti ai ceppi 16 e 18 2

Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino nel mondo >85% dei nuovi casi nei paesi meno sviluppati: Più frequente: Africa orientale e occidentale (30 casi/100.000 donne/anno) Africa meridionale (27 per 100.000/anno) Asia centro-meridionale (25 per 100.000/anno) Africa centrale (24 per 100.000/anno) America meridionale (23 per 100.000/anno) Meno frequente (<6 casi/100.000 donne/anno): Asia occidentale Australia e Nuova Zelanda Nord America >88% dei decessi nei paesi meno sviluppati

Nuovi casi e decessi per tumori maligni del collo dell’utero in Europa 7° tumore più frequente: 55.000 nuovi casi/anno 7° causa di morte per tumore: 25.000 decessi/anno grande differenza tra Europa Centrale e Orientale e gli altri Paesi Europei

Associazione Italiana Registri Tumori Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino in Italia Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) 8,6 nuovi casi per 100.000 donne/anno 1,4 decessi per 100.000 donne/anno Stime: 3.500 nuovi casi/anno 1.100 decessi/anno AIRTUM Working Group: Epidemiologia & Prevenzione. I tumori in Italia, rapporto 2006: Incidenza, mortalità e stime. Anno 30° (1) gennaio-febbraio 2006, supplemento 2

Andamento dell’incidenza e della mortalità per tumore della Cervice per età - Italia 1998-2002 da I Tumori in Italia –Rapporto 2006; AIRT Working Group picco di incidenza 45-49 anni mortalità aumenta dopo i 69 anni

Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia 2200 nuovi casi nel 2012 Circa 1100 morti annue Tasso di mortalità corretto per misclassificazione: 3/100.000 donne Fonte: AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Tumori femminili più frequenti per età Pool Airtum - 2006-2008 Numeri di nuovi casi di tumori in Italia per il 2012 Mammella: 46.300 casi Colon-retto: 22.300 casi Polmone: 9.900 casi Cervice uterina: 2.200 casi Primi cinque tumori in termini di frequenza e proporzione sul totale dei tumori incidenti (esclusi i carcinomi della cute) per sesso e fascia di età. Pool Airtum 2006-2008. AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Carcinoma della Cervice - Italia 1988-2005 Andamento dell’incidenza e della mortalità (per 100.000 donne) 10 / 100.000 / anno 3 / 100.000 / anno Associazione Italiana Registri Tumori 9

Andamento dell’incidenza e della mortalità per il carcinoma della cervice uterina in Italia - AIRTum Incidenza e mortalità in costante diminuzione AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Trends in age adjusted incidence rates of squamous cell and adeno carcinoma of the cervix uteri in Sweden, 1958-1995 Bergstrom et al Br J Cancer 1999, modify

Ratio between Adenocarcinoma – Adenosquamous and Squamous cell Carcinoma Area del RTT 1985-88: 1997-2000: SEER - USA 1985-88: 1997-2000 8.9% Adenok 18,7% Adenok 20.9% Adenok 26.3% Adenok

EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Questo tumore è tipico dei paesi in via di sviluppo,dove vengono diagnosticati l’80% di tutti i casi mondiali ( 380,000 su 471,000 nuovi casi per anno ), La variabilità è dovuta sia alla maggiore prevalenza dei fattori di rischio, sia alla mancanza di campagne sanitarie preventive. Anche la mortalità segue lo stesso andamento .

EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Nei paesi occidentali il carcinoma cervicale mostra tassi molto inferiori grazie alla diffusione degli screening di massa mediante Pap test infatti nell’ Europa Occidentale e nel Nord America, il rischio è considerato relativamente basso con meno di 10 casi per 100.000 donne l’anno

FATTORI DI RISCHIO partner sessuali multipli età precoce al primo rapporto parità alta contraccezione orale fumo assenza di screening 15

Infezione HPV  acquisizione  persistenza  progressione Infezione Persistente con HPV ad alto rischio oncogeno è una causa necessaria ma non sufficiente per la neoplasia cervicale. Fattori di rischio: fumo di sigaretta: uso prolungato uso di contraccettivi orali >=5 anni (dubbio) (correlato all’attività sessuale/numero di partner) coinfezione da HIV (immunosupressione) (progressione infezione) Tassi 5-6x> HIV+ multiparità (>=5 parti). Infezione HPV  acquisizione  persistenza  progressione Ci sono coffatori che possono modulare l’acquisizione dell’infezione o aumentare il rischio di persistenza dell’infezione o innescare cascate di processi favorente la progressione verso la malattia di alto grado e il cancro cervicale. Fattori protettivi: screening con Pap test (< incidenza CC fino al 80% in programma di screening ben organizzati*) Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition-summary document. Ann Oncol 2010;21:448-58.

HPV E CARCINOMA CERVICALE Studi epidemiologici Studi di biologia molecolare L’infezione da HPV è un passaggio essenziale per lo sviluppo delle lesioni intra-epiteliali e del carcinoma della cervice

Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina L’infezione persistente con HPV ad alto rischio oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma Il DNA dell’HPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali Il carcinoma è un esito raro di una infezione molto comune Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV: 100.000 svilupperanno un’anomalia citologica cervicale (10%) 8.000 svilupperanno un CIN III (ca in situ) (0,8%) 1.600 svilupperanno un carcinoma della cervice (~0,2%)

HPV e rischio cancerogeno: 2011 Gruppo 1 (cancerogeni per l’uomo): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 and 59. Gruppo 2A (probabilmente cancerogeni per l’uomo): 68. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo): 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82. Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo su base filogenetica): 30, 34, 69, 85 and 97. Gruppo 3 (non classificabili per la loro cancerogenicità nell’uomo): 6 and 11 Fonte: Monografia 100B IARC 2011

causano il 70% dei carcinomi cervicali I tipi 16 e 18 di HPV causano il 70% dei carcinomi cervicali Adapted from Munoz N, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

Patologie attribuibili all’infezione da HPV tipo 6,11,16 e 18 patologie tassi di incidenza % attribuibile all’HPV ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― Ca. cervice 10/100.000 100% (70% HPV 16,18) Ca. pene <1/100.000 40% (63% HPV 16,18) Ca. vulva 0,5-1,5/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. vagina 0,3-0,7/100.000 40% (80% HPV 16,18) Ca. ano <1/100.000 90% (92% HPV 16,18) Ca. bocca 10/100.000 3% (95% HPV 16,18) Ca. oro-faringe 10/100.000 12% (89% HPV 16,18) Condilomi ano-genitali 100% (100% HPV 6,11) Papillomatosi respiratoria giovanile ricorrente 100% (100% HPV 6,11) ―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――― Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev Papillomatosi respiratoria giovanile ricorrente- nel bambino è una patologia rara causata dal Papillomavirus del gruppo 6 e 11, che si trasmette dalla madre al bambino durante l’attraversamento del canale del parto in caso di mucose genitali infette da HPV. La localizzazione più frequente è nel laringe manifestandosi tra uno e tre anni con afonia, stridore ed ostruzione delle vie aeree. Pur essendo una malattia di origine virale il trattamento di questa patologia è chirurgico. Per la tendenza alla rapida ricrescita delle lesioni papillomatose sono necessari ripetuti trattamenti endoscopici. Negli ultimi 10 anni l’impiego del Laser e del microdebrider, associato ad infiltrazione intralesionale di farmaci antivirali, ha determinato un notevole rallentamento della ricrescita dei papillomi con conseguente riduzione della frequenza del trattamento. La trasmissione dell'infezione avviene durante il parto vaginale in percentuali molto basse nell’ordine dello 0,04%, cioè si verifica solo in 4 parti su 10.000. Di conseguenza, essendo così basso il rischio, la presenza di infezione materna da papilloma virus HPV non giustifica l'effettuazione del taglio cesare 

L’infezione da HPV E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta con un tipo oncogeno L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. L’infezione può regredire, persistere o progredire La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite ed agente infettante HPV OSPITE COFATTORI Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624; Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313;

Fattori di rischio per l’infezione da HPV contatto sessuale inizio precoce dell’attività sessuale, pr. vicino all’inizio delle prime mestruazioni partner sessuali multipli partner con multiple partner sessuali Fattori protettivi: uso del condom circoncisione maschile: <possibilità di ospitare il virus

Storia naturale dell’infezione da HPV e il carcinoma della cervice uterina Il carcinoma cervicale è causato dalla infezione genitale del virus del papilloma umano (HPV) Fra i più di 100 genotipi di HPV che infettano l’uomo, 40 infettano le mucose genitali. Infezione da HPV a basso rischio ad alto rischio 6, 11, altri 16, 18, altri Condilomi genitali Infezione cervice Terapia CIN I/II CIN II/III Regressione Carcinoma cervice Regressione * IARC Working Group. Human Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans,vol. 64. Lyon. International Agency for Research on Cancer; 1995.

Prevalenza infezione HPV nel mondo e incidenza tumori della cervice uterina La prevalenza dei tipi virali nelle infezioni genitali presenta una diversa distribuzione geografica nel mondo La prevalenza dei tipi virali nel cancro è molto più omogenea nel mondo: 16, 18, 45, 31, 33 From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

Storia naturale dell’infezione da HPV e lo sviluppo dei tumori del collo dell’utero Picco tumori invasivi Picco infezione Picco lesioni preneoplastiche

Storia naturale della carcinogenesi cervicale 60% Infezione HPV ad alto rischio oncogeno CIN1 CIN2/3 Tumore invasivo 20% 20-30% ~20% Pico 45-55 anni Rischio di HPV 16 persistente progredire a lesione precancerosa è del 40% in 3-5 anni CIN3 ha un rischio di 20-30% di progredire a cancro in 5-10 anni

Storia naturale della malattia: da infezione HPV al cancro cervicale From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

Rischio di progressione o persistenza dell’infezione con HPV J Natl Cancer Inst. 2011 March 2; 103(5): 368–383. Published online 2011 January 31. doi: 10.1093/jnci/djq562 Grafico di sinistra: Proporzione di infezioni da HPV oncogeni che regrediscono, persistono o progrediscono a CIN3 nei primi 3 anni dopo la diagnosi (Guanacaste Natural History Study). Grafico di destra: proporzione di CIN3 non trattate che si trasformano in cancro entro 30 anni dalla diagnosi iniziale [basato in dati della Nova Zelanda*).

Incidenza cumulativa di CIN2+ per esito di test HPV ripetuti ad un anno Le lesioni si concentrano nelle donne HPV+ 31

L’epidemia che abbiamo evitato Peto et al Lancet 2005

Probabilità di sopravvivenza dei carcinomi cervicali invasivi (CCI) secondo la storia di screening nei programmi di screening organizzato Italia 1995-2008 (età 25-65 anni) Le donne con CCI screen detected hanno una migliore sopravvivenza Modificato da Zucchetto et al. Preventive Medicine 2013