ABRAXANE: LA NANOTECNOLOGIA IN MEDICINA New Drugs in Cancer Therapy Roma 13 maggio 2011 Sandro Barni Direttore Dipartimento Oncologia Medico Chirurgica Direttore Unità Complessa di Oncologia Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio, Treviglio (BG) ‏

Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora del tutto soddisfatte, fra cui: Mantenimento della qualità di vita durante il trattamento Soddisfazione della paziente Aumento significativo della sopravvivenza globale Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci Terapia mirata, specialmente con molecole nuove Carcinoma mammario metastatico: oggi

Ruolo dei taxani nel trattamento del carcinoma mammario I taxani sono i farmaci più efficaci nel carcinoma mammario La loro tossicità è gestibile, ma rappresenta ancora un problema I casi di tossicità sono dovuti prevalentemente all’utilizzo di solventi (Cremophor, Tween 80) necessari alla solubilità dei taxani I solventi possono anche influire sull’efficacia dei taxani (problemi di farmacocinetica) ‏

I solventi causano la formazione di micelle in circolo Le micelle che si formano in circolo intrappolano paclitaxel nel plasma Il profilo farmacocinetico non lineare risultante contribuisce alla mancanza di un’attività antitumorale dose-dipendente Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219 Micella grande Plasma di controllo Plasma + paclitaxel contenente solventi

Un approccio personalizzato: la chiave del futuro trattamento Il successo della chemioterapia antitumorale dipende dalla disponibilità del principio attivo nella cellula tumorale Le cellule tumorali a fini nutrizionali iperproducono SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) che richiama albumina Questo è il razionale che sta alla base dello sviluppo della piattaforma nab 

Tecnologia nab™ La nanotecnologia trasforma farmaci insolubili (es. paclitaxel) in una forma iniettabile in nanoparticelle, utilizzando l’albumina umana Consente il rilascio di carichi elevati di farmaci Le nanoparticelle nab sono fisicamente stabili in sospensione Proteina Farmaco insolubile Nanoparticelle stabili ~ 0,1-0,2 mm Processo brevettato Albumina non modificata Dimensioni: ~ nm

Il mondo in nanoscala Capello umano = nm Albumina = 5 nm Emoglobina = 6,5 nm Proteine Globuli rossi GR = 8000 nm Nanodispositivi : Nanopori Dendrimeri Nanotubi Punti quantici Nanogusci Nanoparticelle Tecnologia nab™ ~130 nm AcquaGlucosioAnticorpoVirusBatteriCellula tumoraleUn puntoPallina da tennis Nanometri

Vantaggi dell’albumina come carrier Molecola naturale Legami multipli Veicolo di molecole idrofobiche Una nanoparticella può veicolare molte molecole di farmaco

Trasporto endoteliale dei costituenti del plasma mediato dall’albumina: la via di gp60/caveolina-1

ABRAXANE ® : il primo farmaco basato sulla tecnologia nab  ABRAXANE® è una sospensione colloidale di paclitaxel e albumina sierica umana, che non contiene Cremophor La piattaforma nab  elimina la necessità di utilizzare solventi potenzialmente tossici, grazie al legame di forme farmacologiche idrofobe con l’albumina ABRAXANE® è riconosciuto come la prima vera nanoparticella (o prodotto farmaceutico basato sulla nanotecnologia) ad essere approvata ed immessa in commercio La piattaforma nab  sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60 e SPARC) che determinano alte concentrazioni intratumorali Albumina umana Farmacoidrofobo Dimensioni: 130 nm

SPARC svolge un ruolo chiave nella crescita tumorale e nella metastasi Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva. È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario e promuovendo l’angiogenesi (melanoma, glioma, carcinoma epatocellulare) È coinvolta nell’aggressività delle cellule metastatiche (melanoma, glioma, meningioma, carcinoma a cellule renali, carcinoma prostatico )‏ Motamed, K., Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, ; Brekken e Sage Matrix Biol. 8, ; Podhajcer et al Cancer Metastasis Rev. 27, Dominio acido: - Inibisce la diffusione delle cellule - inibisce la chemiotassi - Potenzia PAI-1 - Riduce FN e TSP-1 Dominio EC: - Induce le MMP - Inibisce la diffusione delle cellule - Inibisce la proliferazione - Elimina le adesioni focali - Si lega alle cellule e alla matrice Dominio FS-simile: - Inibisce la proliferazione - Elimina le adesioni focali - Il rilascio di (K)GHK stimola la proliferazione e l’angiogenesi NH2COOH AcidoFS-simileEC CC C CC C C C C C

Espressione elevata di SPARC osservata in diversi tipi di tumori Diapositiva su gentile concessione di Dan Von Hoff. AACR 2006 Tipo di tumore Percentuale di campioni tumorali con espressione elevata di SPARC,* n (%) ‏ Mammario6/9 (67) ‏ Ovarico5/15 (33) ‏ Pancreatico13/16 (81) ‏ Melanoma15/17 (88) ‏ Surrenalico2/5 (40) ‏ Colon4/15 (27) ‏ Totale † 76/113 (67) ‏

Aumento dei livelli di SPARC nei tessuti del carcinoma mammario umano e relativa associazione con gli esiti clinici Watkins et al., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 2005 ● Livelli di trascrizione di SPARC significativamente superiori nel tessuto tumorale ● Il livello di SPARC era più alto nei tumori di grado 3, M+, linfonodi-positivi ● Nel corso di un follow-up di 6 anni, livelli elevati di SPARC sono stati associati in maniera significativa a una compromissione della sopravvivenza globale delle pazienti (p=0,0198) ‏ Studio con campioni di tessuto del carcinoma mammario (n = 120) e di tessuto mammario benigno (n = 32) ‏ Livello elevato di SPARC Livello basso di SPARC Tempo (mesi) ‏ Sopravvivenza cumulativa

Sommario relativo a SPARC come marker di prognosi sfavorevole ClassificazioneEspressione/funzione di SPARCRiferimento Carcinoma epatocellulare La sovraespressione da parte dei miofibroblasti stromali è correlata sicuramente con l’angiogenesi e la progressione del tumore Lau et al Glioblastoma Sovraespressione nelle cellule perivascolari iuxta-tumorali, ma non nei vasi sanguigni non maligni del cervello Pen et al Mieloma multiplo La diminuzione significativa dei livelli plasmatici di SPARC ha un valore prognostico ed evidenzia la correlazione + con i livelli di Hb e le conte piastriniche Turk et al Meningioma Un marker diagnostico per i meningiomi invasivi a prescindere dal gradoRemple et al Carcinoma prostatico Livelli elevati della proteina e dell’mRNA di SPARC come marker di focolai metastatici del carcinoma prostatico Thomas et al Tumore maligno della testa e del collo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleChin et al Carcinoma della lingua Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleKato et al Carcinoma cervicale Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleSova et al Carcinoma polmonare non a piccole cellule Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleKoukourakis et al Carcinoma della vescica Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleYamanaka et al Melanoma Livelli elevati sono correlati con la metastasiMassi et al Carcinoma esofageo Livello elevato/marker di prognosi sfavorevoleYamashita et al Carcinoma mammario Livello elevato/marker di prognosi sfavorevole; evidenzia una correlazione + con lo stadio e il grado Watkins et al. 2005

Iniezione in circolo Cellule endoteliali dei vasi sanguigni del tumore Paclitaxel Albumina SPARC Interstizio tumorale Recettori per gp60 Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Scissione in singoli complessi di paclitaxel legato all’albumina a una concentrazione inferiore alla soglia Complesso di albumina- paclitaxel Accumulo di albumina- paclitaxel con legame a SPARC SPARC Cellule tumorali Apoptosi delle cellule tumorali indotta da paclitaxel Caveola e vescicole Piattaforma della tecnologia nab™: Controllo delle vie dell’albumina endogena tramite due meccanismi d’azione 1. Trasporto attivo mediato dai recettori (transcitosi) tramite gp60 e caveola 2. Legame attivo del complesso di albumina-farmaco tramite SPARC nel tumore Albumina Dimensioni medie 130 nm Paclitaxel Cortes et al: EJC supplements 8, no. 1 (2010) 1–10

Benefici Clinici nel Carcinoma Mammario Metastatico Abraxane

Fase III: nab-paclitaxel vs paclitaxel (Gradishar et al. J Clin Oncol 2005) ‏ Fase II: nab-paclitaxel vs docetaxel (Gradishar et al. J Clin Oncol 2009) ‏ Overview dati degli studi clinici

Phase III trial of nanoparticle albumin- bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:

Disegno dello studio Randomizzazione (1:1) n = 460 nab-paclitaxel 260 mg/m 2 EV per 30 min. ogni 3 settimane Nessuna premedicazione tradizionale n = 233 ORR = tasso di risposta globale, TTP = tempo alla progressione, OS = sopravvivenza globale, IL = intervallo libero paclitaxel 175 mg/m 2 EV per 3 ore ogni 3 settimane Premedicazione tradizionale con desametasone e antistaminici n = 227 Malattia misurabile No taxani per malattia avanzata IL >1 anno da taxani in adiuvante

Goals: Confrontare l’attività anti- tumorale di nab-paclitaxel e paclitaxel convenzionale in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Valutare la safety e tollerabilità di nab-paclitaxel confrontata al paclitaxel convenzionale. Endpoints Primari Objective response rates (ORR) ‏ Tutti i pazienti trattati ed i pazienti 1°linea (analisi pianificata) ‏ RECIST criteria Safety e tollerabilità Endpoints Secondari Time to tumour progression (TTP) ‏ Overall survival (OS) ‏ Obiettivi

Caratteristiche basali : sede di malattia dominante nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Età media (anni) ‏ 53 Fegato40%43% Polmone32%35% Tessuti molli16%13% Ossa6% Addome4%3% Sconosciuta1%0%

Caratteristiche basali: terapia precedente nab- Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Adiuvante con taxani e/o metastatico 0% Antracicline - adiuvante e/o metastatico 77%78% Antraciclina solo per metastatico 50%58% Chemioterapia precedente per malattia metastatica Nessuna 1 regime precedente 2 regimi precedenti ≥ 3 regimi precedenti 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2%

Esposizione ai farmaci Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale nab-paclitaxel (n=229) ‏ Standard paclitaxel (n=225) ‏ Cicli mediani/paziente65 Cicli medi/paziente5,65,2 Dose media/m 2 /ciclo255 mg171 mg Percentuale del trattamento programmato 98% Dose totale media di paclitaxel/paziente/m mg909 mg

24 Tutti i pazientiPazienti 1a-linea nab-paclitaxel (N = 229) ‏ Standard paclitaxel (N = 225) ‏ nab-paclitaxel (N = 97) ‏ Standard paclitaxel (N = 89) ‏ CR+PR33%19%42%27% 95% CI27-39%14-24%32-52%18-36% P-value*P = 0.001P = Overall Response Rate (RECIST) ‏ † Cochran-Mantel-Haenszel test - CR, complete response - PR, partial response

Tassi di risposta ORR superiore con nab-paclitaxel indipendentemente dalla linea di terapia e dal sottogruppo nab-paclitaxel: paclitaxel: ORR, tasso di risposta globale Tutte leTerapia di≥ Terapia diEsposizioneMalattia pazienti prima linea seconda linea ad antracicline viscerale P=0, ,2% 27,0% 42,3% 18,7% P=0,029 26,5% 13,2% P=0,006 34,1% 18,3% 33,5% P=0,002 18,7% ORR (± IC al 95%) ‏

1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Tempo alla progressione nab-paclitaxel (n=229) ‏ paclitaxel (n=225) ‏ Mediana = 23,0 settimane (19,4–26,1) ‏ Mediana = 16,9 settimane (15,1–20,9) ‏ P =0,006 HR=0,75 Percentuale con progressione Settimana

Probabilità di sopravvivenza Settimane Sopravvivenza globale: prolungata OS in pazienti ≥ 2a-linea Note: P value log-rank test ABRAXANE ® (n = 131) ‏ Solvent-based paclitaxel (n = 136) ‏ P = HR = 0.73 Mediana = 46.7 settimane (39.0–55.3) ‏ Mediana = 56.4 settimane (45.1–76.9) ‏

Tossicità ematologica Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Evento avverso (AE; %) ‏ Grado 3434p Neutropenia < 0,001 Trombocitopenia< 10 00,290 Anemia< 1 0 0,279 Neutropenia febbrile< 1 00,491 Decessi per sepsi00–

† Pazienti trattate con premedicazioni tradizionali nel braccio di trattamento con paclitaxel e nessuna necessità di premedicazione nel gruppo trattato con nab-paclitaxel Le pazienti trattate con nab-paclitaxel hanno ricevuto il 49% in più di dose media, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel tradizionale Tossicità non ematologica nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 AE (%) ‏ Grado p Ipersensibilità † < ,150 Vampate< < 0,001 Neuropatia sensoriale < 0,001 Fatigue138< 1163< 10,062 Mialgie ,567 Vomito43< 14100,022 Edema200< 1 00,851

+ Censurato Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con nab-paclitaxel 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Giorni dal grado 3 a un grado inferiore Percentuale di casi non risolti nab-Paclitaxel (n=24) ‏ pazienti (10%) nel braccio di trattamento con nab-paclitaxel hanno sviluppato neuropatia di grado 3 14/24 hanno manifestato un miglioramento rapido con una mediana di 22 giorni (95%CI 17-22) versus 79 giorni con paclitaxel Il 71% (10/14) con miglioramento ha ricominciato il trattamento con una dose ridotta di nab-paclitaxel Soltanto il 3% (6/233) ha interrotto la terapia con nab-paclitaxel a causa della neuropatia sensoriale Nessun caso di neuropatia motoria rilevato in nessun braccio di trattamento

Ben tollerato in pazienti ≥ 65 aa. 11% dei pazienti erano almeno 65 aa. AE (%)ABRAXANE ® n = 229 Solvent-based paclitaxel n = 225 Neutropenia2359 Leucopenia1031 Nausea2038 Iperglicemia019 Flushing016 Non ci sono addizionali effetti collaterali per ABRAXANE ® in pazienti 65 aa rispetto a pazienti più giovani AE, adverse event

Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer Gradishar et al. J Clin Oncol 2009; 27:

Disegno dello studio 302 pazienti con MBC sottoposte al trattamento di prima linea e randomizzate in quattro bracci (300 pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio ed erano valutabili) ‏ Braccio A (n = 76):nab-paclitaxel 300 mg/m 2 ogni 3 settimane Braccio B (n = 76):nab-paclitaxel 100 mg/m 2 alla settimana x 3/ogni 4 settimane Braccio C (n = 74):nab-paclitaxel 150 mg/m 2 alla settimana x 3/ogni 4 settimane Braccio D (n = 74):docetaxel 100 mg/m 2 ogni 3 settimane RANDOM RANDOM nab-paclitaxel versus docetaxel (A,B,C vs D) ‏ nab-paclitaxel qw versus q3w (B,C vs A) ‏ nab-paclitaxel bassa vs alta dose qw (B vs C) ‏ Confronti Endpoint primario: ORR Arms A, C e D somministrati alla MTD 3q4w, ripetuta wkly per 3 wks / 4

Tassi di risposta n = 302 Docetaxel nab-paclitaxel ° nab-paclitaxel 150 mg/m 2 versus docetaxel P = 0,001 * nab-paclitaxel 100 mg/m 2 versus docetaxel P = 0,002 Valutazione indipendente Valutazione dello sperimentatore % di pazienti

Sopravvivenza libera da progressione Mesi Sopravvivenza libera da progressione Valutazione dello sperimentatore PFS media Totale vs. D0,0498 B vs. CNS C vs. D0,0065 PFS mediana (mesi)‏ A11,0 mesi B12,8 mesi C12,9 mesi D7,5 mesi Valutazione indipendente

Tossicità nab-paclitaxelDocetaxel 300 mg/m 2 ogni 3 sett. (n=76) ‏ 100 mg/m 2 ogni sett. (n=76) ‏ 150 mg/m 2 ogni sett. (n=74) ‏ 100 mg/m 2 ogni 3 sett. (n=74) ‏ Neuropatia sensoriale, n (%) ‏ grado 313 (17) ‏ 6 (8) ‏ 10 (14) ‏ 9 (12) ‏ grado 40 (0) ‏ Fatigue, n (%) grado 34 (5) ‏ 0 (0) ‏ 2 (3) ‏ 14 (19) ‏ grado 40 (0) ‏ Neutropenia grado 329 (39) ‏ 15 (20) ‏ 26 (35) ‏ 14 (19) ‏ grado 44 (5) ‏ 7 (9) ‏ 54 (75) ‏ Tempo medio al miglioramento della neuropatia sensoriale: nab-paclitaxel (22, 22, 19 giorni) versus docetaxel (37 giorni) Neutropenia febbrile: docetaxel 8% versus nab-paclitaxel 1%

ABRAXANE ® ha dimostrato migliore tollerablità con più bassi tassi di neutropenia, neutropenia febbrile e fatigue ed efficacia rispetto a docetaxel ABRAXANE ® 150 mg/m 2 qw è risultato superiore in maniera statisticamente significativa in termini di ORR e PFS rispetto a docetaxel Potrebbe essere un’appropriata alternativa al docetaxel in 1°linea in pazienti MBC Conclusioni

● nab-paclitaxel presenta un profilo di tossicità più favorevole rispetto a paclitaxel e a docetaxel ● nab-paclitaxel è efficace in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, refrattarie ai taxani e pesantemente pretrattate ● ha raddoppiato l’ORR rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea e oltre (27% vs 13%, P=0,006) ‏ ● ha migliorato l’ORR in pazienti di età inferiore a 65 anni trattate in precedenza con antracicline i (34% vs 19%, P < 0,001) ‏ Rispetto al paclitaxel disciolto in solvente nelle pazienti sottoposte a terapia di seconda linea o oltre, la Sopravvivenza Complessiva è stata significativamente più lunga con Abraxane ® (56,4 vs 46,7 settimane; rapporto di rischio = 0,73; P = 0,024) ‏ Sulla base degli studi clinici analizzati

Ed in altri tipi di tumore?

Fasi di sviluppo: Abraxane

“nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano, ma è una chemioterapia target che rappresenta un nuovo progresso terapeutico per le pazienti affette da carcinoma mammario metastatico” Martine Picart