Fisiopatologia del polmone

Atelettasia (collasso polmonare) Espansione incompleta del polmone o collasso di un polmone, con formazione di aree di parenchima prive di aria. Atelettasia acquisita da riassorbimento: causata da ostruzione completa bronchiale da secrezione eccessive (es.muco), essudato all’interno dei piccoli bronchi (es. Asma, bronchite) da compressione: 1) causata da essudato fluido (sangue), aria o cellule neoplastiche che occupano la cavità pleurica. 2) da pneumotorace iperteso (pressione dell’aria determina compressione del polmone). da contrazione: alterazioni fibrotiche del polmone o della pleura impediscono una piena espansione.

Edema polmonare Edema polmonare emodinamico: aumento della pressione idrostatica, con accumulo di liquido nelle regioni basali dei lobi inferiori. Capillari alveolari congesti, microemoraggie alveolari e macrofagi carichi di emosiderina. La fibrosi puo’ portare ad ispessimento delle pareti polmonari e i polmoni diventano duri e bruni (indurimento bruno). Predispone ad infezioni. La transferrina presente nel liquido edematoso e l’emoglobina contenuta negli eritrociti trasudati dai capillari congesti, vengono fagocitate dai macrofagi  e trasformate in emosiderina che appare come corpuscoli marroni nel citoplasma cellulare (cellule da insufficienza cardiaca o da vizio cardiaco

Edema da lesioni microvascolari Dato da lesioni dei capillari dei setti alveolari, a causa di lesioni dell’endotelio vascolare o danno delle cellule epiteliali alveolari. Comporta fuoriuscita di liquidi e proteine nello spazio interstiziale e nello spazio alveolare. L’edema alveolare contribuisce alla sindrome da distress respiratorio Acuto (ARDS), in cui si hanno lesioni endoteliali ed epiteliali. Le lesioni endoteliali innescano anche la formazione di microtrombi che inducono danno ischemico. Al danno contribuiscono lo squilibrio fra mediatori pro ed anti-infiammatori. La patogenesi comprende : dispnea, tachipnea, cianosi e ipossiemia da insufficienza respiratoria.

Alveolo normale comparato con quello in ARDS Alveolo normale comparato con quello in ARDS. IL-8, IL-1, eTNF (rilasciati dai macrofagi), causano adesione dei neutrofili ai capillari polmonari e migrazione verso gli spazi alveolari. L’attivazione dei neutrofili induce rilascio di fattori pro-infiammatori che inducono danno, formazione di edema, inattivazione del surfattante. Il rilascio di citochine come TGF-beta e PDGFstimolano I fibroblasti e la deposizione di collagene.

ENFISEMA Ingrandimento irreversibile dell’area distale del bronchiolo terminale accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi. Evoluzione clinica: dispnea, calo ponderale, tosse

ASMA L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa dispnea con sibili respiratori, senso di costrizione e tosse, fenomeni che si accentuano la notte e nelle prime ore del mattino. Aumentata reattività bronchiale a diversi stimoli, broncocostrizione episodica, infiammazione delle pareti bronchiali ed aumento della secrezione di muco. Asma atopica: reazione di ipersensibilità di tipo I, scatenata da agenti ambientali Asma non atopica: causata principalmente da infezioni virali delle vie respiratorie Asma farmaco-indotta: indotta da agenti farmacologici (spesso FANS) con fenomeni asmatici e orticaria. Asma professionale: esposizione a vapori (resine, plastiche) polveri organiche (segatura, ecc) gas, con risposta principalmente d’ipersensibilità di I tipo.

Patogenesi Sensibilizzazione agli allergeni stimola l’induzione di Th2 che secernono citochine come IL4 che stimola i linfociti B a produrre IgE, IL5 che attiva gli eosinofili e IL13 che stimola la secrezione di muco dalle ghiandole sottomucose. La reazione di fase immediata è caratterizzata da broncocostrizione, aumento della produzione di muco, vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare. La fase tardiva è connotata da stato infiammatorio con reclutamento di leucociti e linfociti T dato dalla produzione di chemochine ed aumento dei mediatori pro-infiammatori.

Comparazione bronco normale verso asmatico Comparazione bronco normale verso asmatico. Accumulo di muco e delle cellule caliciformi muco-secernenti. Intensa infiammazione cronica dovuto al reclutamento leucocitario. Ipertrofia ed iperplasia delle cellule muscolari liscie.

Progressione della risposta allergica nell’asma. Modo d’azione dei farmaci

Fibrosi Cistica segni e sintomi

Gene cfrt Localizzato nel braccio lungo del cromosoma 7 (7q31.2) 27 esoni trascritti in un mRNA di circa 6,5kb contenente 6128 nucleotidi Diverse isoforme derivanti da fenomeni di splicing tessuto-specifici Il cftr è espresso nelle cellule epiteliali di una varietà di tessuti ed organi: pancreas, fegato, intestino e ghiandole sudoripare, polmone e trachea

Proteina CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Il CFTR è una proteina transmembrana di 1480 aa regolatrice della conduttanza che da luogo ad un canale per lo ione cloro regolato dall’ AMP ciclico e presente in una varietà di epiteli

Mutazioni più di 1700 mutazioni a carico del gene cftr suddivise in 6 classi CLASSE FENOTIPO MUTAZIONE I GRAVE G542X, W1282X, R553X 3950delT II F508del N1303K III G551D IV MENO GRAVE R334W G314E R347P D1152H V 3849 + 10 kb C > T 3272 - 26 A > G VI 1811 + 1.6 kb A > G

Muco in condizioni fisiologiche Il gel del muco delle vie respiratorie è posizionato in cima ad uno strato periciliare di circa 7 μm di profondità

La quantità di NaCl è regolata principalmente dall'assorbimento di sodio attraverso il canale epiteliale del sodio e dall' estrusione dello ione cloruro attraverso il canale regolatore della conduttanza transmembrana CFTR Nella fibrosi cistica le mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR, provocano ridotta secrezione di cloruro e maggiore assorbimento di sodio, questi fattori risultano in un insufficiente livello di liquido luminale nelle vie aeree

DIAGNOSI Screening prenatale: villocentesi e amniocentesi Screening neonatale: valutazione dei livelli di tripsinogeno immunoreattivo e analisi genetica Test definitivo: ionoforesi indotta dalla pilocarpina (“test del sudore”), dove una concentrazione superiore a 60 mEq/L di cloro indirizza alla diagnosi

Strategie terapeutiche Terapie extrapolmonari Terapie polmonari antibiotici mucolitici reidratazione delle vie aeree antinfiammatori, antiproteasi e antiossidanti fisioterapia toracica trapianto polmonare Mirano a mitigare le patologie conseguenti al malfunzionamento del CFTR.

Terapie attuali Fisioterapia e riabilitazione respiratoria per rimuovere dalle vie respiratorie il muco che le ostruisce e favorisce le infezioni Aerosolterapia (Dornase alpha) per fluidificare il muco, per dilatare i bronchi o somministrare antibiotici per controllare l'infezione respiratoria cronica Antibioticoterapia (Tobramicina, Aztreonam, Azitromocina, Ciprofloxacina) per os, per via endovenosa, a cicli o per periodi molto prolungati, anche in continuazione (soprattutto per via inalatoria), al fine di eliminare o contenere la carica e l'aggressività dei batteri: particolarmente Pseudomonas aeruginosa

Fisiopatologia Ossea

Cellule del tessuto osseo Osteprogenitrici: cellule staminali mesenchimali pluripotenti, che differenziano in osteoblasti. Osteoblasti e cellule di rivestimento: sono localizzate sulla superficie dell’osso. Trasportano e organizzano le varie proteine della matrice e avviano il processo di mineralizzazione. Esprimono recettori per l’ormone paratiroideo, vitamina D, leptine ed estrogeni. Circondati da nuova matrice organica si trasformano in osteociti. Osteociti: controllano i livelli di calcio e fosfato e trasformano gli stimoli meccanici in stimoli biologici (meccanotrasduzione).

Osteoclasti: cellule responsabili del riassorbimento osseo. Originano dalle cellule ematopoietiche progenitrici (che danno origine anche ai macrofagi), ed il loro differenziamento è indotto da M-CSF (Macrophage Colony-Stimulation Factor), IL-1 e TNF. Si legano alla superficie ossea mediante le integrine e rimuovono il materiale osseo generando un ambiente acido e digeriscono la componente organica mediante il rilascio di proteasi. I meccanismi di controllo della funzionalità degli osteoclasti comprendono: 1) RANK (recettore presente sugli osteoclasti immaturi) 2) RANK-L (rilasciato dagli osteoblasti e dalle cellule stromali) 3) Osteoprotegerina (OPG) decoy receptor prodotto dagli osteoblasti affine per RANK-L 4) M-CSF (rilasciato dagli osteoblasti e i suo recettore presente sugli osteoclasti)

OSTEOPOROSI Caratterizzata da ossa porose e riduzione della massa ossea, che possono predisporre a fratture. Il processo puo’ essere locale o coinvolgere l’intero scheletro (malattia metabolica dell’osso). Frequente nell’età senile e nella menopausa. Concause: riduzione dell’attività fisica, fattori genetici predisponenti (mutazioni nei geni RANK, RANK-L, OPG, recettore della vitamina D; Carenza di Calcio nella dieta, Influenze ormonali (carenza di estrogeni che aumentano i livelli di citochine infiammatorie che inducono RANK-L e aumentano il reclutamento di osteoclasti)

Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-M Osteoclast Precursor RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Resorption Inhibited Bone Formation CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor For Internal Use Only. Amgen Confidential.

Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast-Mediated Bone Destruction CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Denosumab Hormones Growth factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited

Artrite Reumatoide Patologia infiammatoria cronica sistemica che colpisce prevalentemente le articolazioni, dando luogo a sinovite infiammatorie non suppurativa che porta a distruzione della cartilagine articolare e all’anchilosi (riduzione o perdita totale dei movimenti) delle articolazioni. L’effetto scatenante è data dall’esposizione di un ospite geneticamente sensibile ad un antigene artritogeno, che compromette la tolleranza immunitaria verso il self. Quindi s’instaura una reazione autoimmune

normale Artrite reumatoide