Danno epatico da farmaci (DEF) Epidemiologia Meccanismi patogenetici Quadri clinico-patologici Diagnosi Sorveglianza

Danno epatico da farmaci Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da farmaci È la causa più frequente di sospensione di farmaci dal commercio Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite acuta extraospedalieri Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani È una causa importante di insufficienza epatica acuta (16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti anziani. Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003

Danno epatico da farmaci (DEF) Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci Epatite acuta granulomatosa Epatite acuta fulminante Alterazioni biochimiche Danno epatico da farmaci cronica Steatosi/ steatoepatite Fosfolipidosi Sindrome di Budd-Chiari colestatica Fibrosi epatica L’associazione fra danno e funzione è importante poiché solo quando la funzione è ridotta i segni clinici e i sintomi diventano clinicamente rilevanti.

Danno epatico da farmaci Patologia non comune Seattle 1 ’77-81 Mass 2 ’92-93 Swiss 3 ’ 96-00 Disegno dello studio Retrospettivo Soggetti a rischio 280000 160000 4209 Pazienti con danno epatico da farmaci 12 50* 57* Incidenza .001% 0.04% 0.01% L’epatotossicità da farmaci rappresenta una patologia non comune. L’incidenza , negli studi retrospettivi è molto variabile e varia fra 1per 100000 abitanti a 1 per 10000 abitanti per anno * Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi 1 J Clin Pharm 1986; 26: 633 2 Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: 275 3 Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135

Danno epatico da farmaci : incidenza 14 casi /1000000 abitanti anno Una quota 16 volte più elevata delle denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese Ospedalizzazone: 12% L’incidenza del DEF è spesso sottostimata. In uno studio prospettico, condotto in Francia, è stata dimostrata una incidenza di 14 casi/ 100000 abitanti per anno, una percentuale 16 volte più elevata rispetto ai casi denunciati all’Agenzia del farmaco. Una percentuale del 12% di essi veniva ricoverata, mentre il 6% andava incontro a morte. Mortalità : 6% Incidenza: 0,8/100000/anno Sgro C., , Hepatology 2002;36:451

Epatiti acute fulminanti negli USA PARACETAMOL0: 40% Altre cause :48% Altri farmaci : 12% Farmaci: 52% Ingestione massiva intenzionale Sovradosaggio da autoprescrizione Secondo i datti dell’ ”Acute Liver Failure Study Group”. Quasi la metà delle epatiti acute fulminanti sono associate all’uso di farmaci e in particolar modo all’assunzione di paracetamolo. Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217

Metabolismo epatico dei farmaci Fase 1 ossidazione idrolisi idrossilazione Cit-P450 Metaboliti idrofili Farmaco lipofilo Il fegato occupa un ruolo centrale nella biotransformazione dei farmaci. Il fegato attraverso i processi di ossidazione, idrolisi e di idrossilazione ( Fase 1) o di coniugazione con acido glicuronico, sulfonico o di acetilazione trasforma il farmaco da sostanza lipofila a metabolita idrofilo che può essere escreto attraverso le urine o la bile. Acido glicuronico Acido sulfonico Glicina Metilazione Acetilazione Escrezione Fase 2

Biotrasformazione dei farmaci Inattivo Cit-P450 Farmaco Attivo Cit-P450 La biotrasformazione di fase I spesso si traduce nella sintesi di sostanze meno attive, ma talvolta può condurre alla sintesi di metaboliti attivi o talvolta tossici. I processi di fase 2 hanno quasi sempre un significato prevalentemente protettivo ed un loro difetto può condurre al danno epatico. Cit-P450 Tossico

Danno epatico da paracetamolo citocromo p-4502E1 Acido glicuronico glutatione Acido sulfonico Metabolita reattivo NAPQI Escrezione nelle urine (5-8%) Nel caso del paracetamolo il farmaco è normalmente coniugato ed escreto sotto forma di glicuro e sulfoconiugati. Normalmente solo una piccola parte viene trasformata a livello microsomiale in un metabolita attivo , l’N-Acetil.p-benzochinone (NAPQI) che viene detossificato mediante coniugazione con glutatione. In caso di sovradosaggio di paracetamolo una quota maggiore di NAPQI verrà sintetizzata con deplezione del glutatione intracellulare. Una quota che rimane libera può legarsi alle proteine mitocondriali, denaturandole e provocando un danno cellulare grave. Danno epatico

Dosi terapeutiche di paracetamolo GSH L’induzione del sistema microsomiale e la malnutrizione possono aumentare la tossicità di metaboliti reattivi Dosi terapeutiche di paracetamolo Abuso di alcol Malnutrizione CYP2E1 Elevate quantità di metabolita attivo (NAPQI) Nel caso del paracetamolo, l’induzione del sistema microsomiale, da parte ad esempio dell’alcol, o la malnutrizione possono indurre, da una parte, ad una più elevata sintesi di NAPQI e dall’altra ad una maggiore deplezione del glutatione cellulare, aumentando complessivamente la tossicità del farmaco. GSH Epatite dovuta a tossicità diretta

Farmaco Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici Proteine Reazione immuno-allergica Tossicità diretta Metabolita attivo CYP 450 Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco Dose dipendente Non è dose dipendente Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese Può associarsi a febbre, porpora cutanea , ipereosinofilia Legame covalente  GSH Il danno epatico da farmaci può essere conseguenza di un danno diretto quando si osserva in tutti i pazienti ed è generalmente dose dipendente. Esso compare generalmente a breve distanza dall’assunzione del farmaco. Più raramente può essere mediato da un meccanismo immunoallergico. In questi casi il legame covalente farmaco-proteine cellulari porta a complessi antigenici e alla sensibilizzazione di linfociti T. La reazione si manifesta dopo giorni o anche settimane (fino a un mese) dall’assunzione anche di piccole quantità del farmaco e si può accompagnare a segni e sintomi di ipersensibilità: ipereosinofilia , febbre, eritema cutaneo.

Danno epatico da farmaci Quadri clinico-patologici Si può manifestare come: Danno prevalentemente epatocellulare aumento principalmente delle AST/ALT Danno prevalentemente di tipo colestatico aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza ittero. Spesso è presente prurito Danno misto epatocellulare / colestatico aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP , delle GGT con o senza ittero. Può essere presente prurito Il danno epatico da farmaci si può manifestare come danno di tipo epatitico , colestatico o misto

Danno epatico da farmaci : quadri clinici Navarro V J NEJM, 2006; 354:731-739 Prevalentemente epatocellulare Misto Prevalentemente colestatico Paracetamolo Amitriptilina Amoxicillina-acido clavulanico Allopurinolo Azatioprina Anabolizzanti Amiodarone Captopril Ciclosporina Baclofene Carbamazepina Clorpromazina Fluoxetina Clindamicina Clopidogrel HAART ( terapia HIV) Ciproeptadina Contraccettivi orali Isoniazide Enalapril Eritromicina Ketoconazolo Flutamide Estrogeni Metotrexate Nitrofurantoina Irbesartan Omeprazolo Fenobarbital Mirtazapina FANS Sulfonamidi Fenotiazine Paroxetina Trazodone Terbinafina Rifampina Trimetoprim-sulfometossazolo Triciclici Risperidone Verapamile Statine Tetracicline Troglitazone Acido valproico Il danno di tipo epatitico è tipicamente associato con l’assunzione di isoniazide, paracetamolo, FANS. Un quadro di colestasi è associato all’assunzione di estrogeni, , ciclosporina, amoxicillina-acidoclavulanico . Un quadro di epatite colestatica può presentarsi dopo assunzione di antidepressivi triciclici, azatioprina.

Quadri clinico-patologici del danno epatico da farmaci Epatite acuta Epatite acuta fulminante Epatite colestatica Epatite cronica Steatosi epatica/NASH Epatite granulomatosa Fibrosi/cirrosi Vanishing bile duct syndrome Peliosi epatica Tumori epatici benigni e maligni La tabella mostra i vari quadri clinici che possono manifestarsi dopo assunzione di farmaci. Il danno può essere acuto (epatite acuta, acuta fulminante) o molto più raramente cronico (dopo assunzione ad es. di metildopa, isoniazide, diclofenac. Fibrosi epatica e cirrosi sono spesso secondarie all’assunzione di metotrexate e dipendono dalla dose cumulativa somministrata. Presentazioni rare sono quelle specifiche della trombosi delle vie venose sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari), dovuta a estroprogestinici, in genere in donne con predisposizione alla trombofilia da cause ereditarie (la più frequente è la mutazione del fattore V di Leiden). Ancora più rari sono l’insorgenza di tumori benigni (iperplasia nodulare focale) dopo assunzione di estrogeni e maligni ( epatocarcinoma, angiosarcoma ) dopo assunzione di Thorotrast o arsenico .

Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaci Epatite acuta Paracetamolo,alotano,isoniazide, metildopa, fluconazolo nitrofurantoina, ketoconazolo,ac. Valproico, idroclorochina Epatite colestatica Clorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone, ciprofloxacina, trazodone Colestasi Estrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina, ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo, carbamazepina, Tolbutamide Epatite cronica Alfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina Epatite granulomatosa Fenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem M.veno-occlusiva Azatioprna, 6-mercaptopurina S. Budd-Chiari Estrogeni Steatosi, NASH Aspirina, amiodarone, ac.valproico Fibrosi epatica/cirrosi Metotrexate, , isoniazide, cloruro di vinile Iperplasia nodulare focale Colangiocarcinoma Thorotrast Epatocarcinoma Steroidi anabolizzanti, Cloruro di vinile Angiosarcoma Cloruro di vinile, Arsenico, Thorotrast La tabella mette in relazione i vari quadri clinico-patologici e i farmaci assunti.

Acetaminofene (paracetamolo) La più comune causa di epatite acuta da farmaci ed una causa importante di epatite acuta fulminante Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or casi anche fatali quando le dosi superano 15-25 grammi Forti bevitori possono presentare un grave danno epatico anche con dosi di 3-6 grammi Istologia: necrosi localizzata nella zona 3 dell’acino epatico Il paracetamolo è la causa più comune di epatite acuta da farmaci e se la dose supera i 15 –25 grammi può causare un qudro di epatite acuta fulminante. Negli alcolisti e nei soggetti malnutriti dosi molto più basse ( 3-6 grammi) possono essere causa di un danno epatico severo

Epatite acuta da isoniazide Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma) Osservato nel 10-20% dei pazienti Entro due mesi dall0inizio del trattamento Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH Epatite acuta severa con ittero Interessa l’1% dei pazienti trattati 2% dei pazienti> 50 anni Le donne hanno un rischio maggiore Epatite acuta fulminante 10% dei pazienti che svilupppano ittero Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e vitamina D , che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH La somministrazione di isoniazide determina nel 10% dei casi un aumento delle transaminasi che spesso si risolve senza interrompere il trattamento. Nei casi invee in cui compare ittero, la somministrazione di isoniazide va interrotta visto il rischio di sviluppare un quadro di epatite acuta severa e in taluni casi di epatite fulminante.

Diagnosi di DEF DEF è una diagnosi di esclusione ed è basata sulla associazione temporale fra assunzione del farmaco e manifestazione del danno epatico; non vi sono esami di laboratorio specifici DEF è una diagnosi retrospettiva Escludere altre cause La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”) La manifestazione clinica è già nota in letteratura Il “rechallenge” è una misura diagnostica considerata non etica e non deve essere praticata specie se sospettiamo un meccanismo patogenetico immuno-allergico La diagnosi di epatotossicità da farmaci è una diagnosi di esclusione ed è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane o mesi. Il “dechallenge” può aiutarci a confermare il sospetto diagnostico. Il rehallenge, al contrario, non è una pratica diagnostica eticamente accettabile.

Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa di: ALT > 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di base ALP > 2X LN or ALP > 2 x valori di base Bilirubina tot. > 2 5 mg/dl insieme a qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP Il rapporto temporale fra assunzione del farmaco e la comparsa di alterazioni dei test di funzionalità epatic (AST/ALTe/o ALP, Bilirubina),è un criterio che può indirizzare verso la diagnosi di danno epatico da farmaci.

RUCAM Relazione temporale (0 -> + 2) Decorso clinico (-2 -> +3) Roussel Uclaf Causality Assessment Method Relazione temporale (0 -> + 2) Decorso clinico (-2 -> +3) Fattori di rischio (0 -> +2) Terapie concomitanti (0 -> +3) Altre cause di epatopatie (-3 -> +2) Dati suggestivi per epatotossicità (0 -> +2) Recidiva dopo risomministrazione (accidentale)) (-2 -> +3) Score (- 8 to 14) Numerosi metodi sono stati proposti per una diagnosi di causalità del danno epatico da farmaci. La diapositiva mostra i criteri secondo il sistema RUCAM. Anche questo sistema, rivelatosi più utile nelle diagnosi retrospettive, dimostra molte limitazioni, quali ad esempio l’estrema variabiltà di giudizio dei singoli medici. Altamente probabile >8 Probabile 6-8 Possibile 3-5 Improbabile 1-2 Esclusa ≤0 J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330

Sospensione del farmaco Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche Sospensione del farmaco ALT 1 ULN Farmaco Poche settimane 10 ULN

Trattamento della intossicazione da acetominofene La somministrazione di acetil-cisteina (ACC) stimola la sintesi epatica di glutatione La somministrazione orale di ACC è efficace (bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni 4 h for 72 h) ACC è efficace se somministrata entro le 12-16 ore dopo l’ingestione di acetominofene manche somministrata dopo le 16-36 ore diminuisce la mortalità ACC va somministrata anche a quei pazienti che si presentano anche dopo le 24-36 ore alla nostra osservazione Il danno epatico da paracetamolo è determinato dalla deplezione intracellulare di glutatione. Il trattamento della intossicazione da acetominofene prevede la somministrazione di acetilcisteina che stimola la sintesi di glutatione intracellulare.

Prognosi in DEF con ittero Totale (784) Danno epatocellulare (409) Danno colestatico (206) Misto (169) Età 58 55 69 59 % Femmine 58% 59% 57% % Dec/ TXP 9.2% 12.3% * 8.7% 2.4% * P < 0.05 vs misto e misto + colestatico Nei pazienti con danno epatocellulare l’età avanzata e la presenza di ittero predicono una prognosi severa ( decesso /trapianto). Età , AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto) (Bjornson Hepatology 2005)

Misure di prevenzione Avvertire il paziente del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco Consegnare al paziente una lista di specialità farmaceutiche che contengono il farmaco, allo scopo di evitare un “rechallenge “ accidentale Segnalare alle strutture competenti ( aziende sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di reazioni epatiche avverse da farmaci È opportuno ricordare che tutti i medici operanti nel SSN hanno l’obbligo di segnalare alle autorità sanitarie qualsiasi reazione avversa conseguente all’assunzione di farmaci. I pazienti inoltre devono essere avvertiti del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco

Danno epatico da farmaci Conclusioni Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane Non escludere il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione I soggetti con sospetto DEF associato a ittero hanno una prognosi severa