Il diabete mellito non è una frontiera, ma un ponte Patrizio Tatti

disclosure Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza con i seguenti produttori di farmaci: Eli Lilly Novo Abbott Bayer Novartis Roche Merk Medtronic Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci

End points microvascolari 80 End points microvascolari Infarto miocardico 60 Incidenza aggistata, 1000 persone / anno (%) 40 20 5 6 7 8 9 10 11 Concentrazione media di HbA1c (%) UKPDS BMJ 2000 3

La glucocentricità nel diabete è opportuna? prediabete Fase del diabete conclamato Fase delle complicanze Patologie interferenti / cause vere del danno? Patologie interferenti / cause vere del danno? Patologie interferenti / cause vere del danno? Conviene intervenire? Conviene intervenire? Conviene intervenire?

Verosimilmente perdiamo una opportunità Chi transita sul ponte complicanze Verosimilmente perdiamo una opportunità «la memoria metabolica»

Diabetes Control & Complications Trial (DCCT): Relationship HbA1c and microvascular risk total population(Mod poisson) Retinopathy 15 Nephropathy 13 11 9 Neuropathy Risk/ person / yr 7 The relative risk of developing microvascular complications of diabetes (progression of retinopathy, progression to clinical neuropathy, progression to severe nonproliferative or proliferative retinopathy, or progression to microalbuminuria) was directly related to HbA1c level. In this representation of the relationship between the risk of complications and HbA1c, the relative risk of complications is set to 1 at an HbA1c of 6%. Reference Skyler J. Diabetic complications. The importance of glucose control. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243–254. 5 Microalbuminuria 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c (%) Skyler. Endocrinol Metab Clin 1996;25:243–254

Incidenza cumulativa % Progressione della retinopatia in 8 aa di EDIC dal livello alla chiusura del DCCT 50 40 30 20 10 Riduzione rischio del 63% con terapia intensiva P<.0001 Convenzionale Incidenza cumulativa % Intensiva 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anni EDIC 7

UKPDS: legacy effect of earlier glucose control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank 3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema! T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti 8

Volkswagen Passat 1974

CV of fasting Blood Glucose Survival probability 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 1 2 3 4 5 ys < 11.2 11.2 -18.4 >18.5 In questo studio (Muggeo et Al; Diabetologia,1995) i soggetti con Coefficiente di Variazione della glicemia al mattino >18.5, hanno presentato una probabilità di sopravvivenza estremamente ridotta rispetto a coloro che avevano un coefficiente di variazione minore. Questo studio dimostra che la instabilità dei valori glicemici a digiuno è un fattore di rischio grave. La instabilità può in parte anche dipendere dal fatto che, durante la notte, il soggetto potrebbe andare incontro ad ipoglicemie misconosciute che inducono la secrezione di ormoni controinsulari ed il successivo “rimbalzo” dei valori glicemici . 10

Fase del diabete conclamato Patologie interferenti / cause vere del danno? Conviene intervenire?

Duration of DM at entry, years 10 8 11.5   ACCORD ADVANCE VADT No. of participants 10,251 11,140 1791 Participant age,years 62 66 60 Participants – male, % 58 97 Duration of DM at entry, years 10 8 11.5 A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4 Participants with prior CV event, % 35 32 40 Duration of follow-up, years 3.4 5.0 6 Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7*   Outcomes, intensive vs. standard ACCORD ADVANCE VADT    A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4*    Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA    Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7    Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3    Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7*    Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* i Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

Mortalità non ridotta: Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS) Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS) Aumento ipoglicemie (HR 2.48) IMA non mortale ridotto , HR=.85

Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta

Per non citare i glitazoni!

Altri meccanismi Variabilità glicemica Flussi di glucosio Epigenetica Capacità riparativa OSAS Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: . il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato) ……………………………………………………

* * * * 93 kg 78 kg Accord Advance Insulina 77 vs 55 41 vs 24 TZD 92 vs 58 17 vs 11 * Morte Accord Advance Da ogni causa (%) 5.0 vs 4.0 8.9 vs 9.6 Da cause CV (%) 2.6 vs 1.8 4.5 vs 5.2 * Aumento peso (Kg) 3.5 vs 0.4 0.0 vs -1.0 *

The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan;  John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/​CIRCULATIONAHA.111.077487 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.

Cardiovascular mortality In trials in which the reduction of HbA1c was obtained with a higher incidence of hypoglycaemia, CV MORTALITY is increased

Anche qualcun altro può attraversare furtivamente il ponte Obesità OSAS Ipertensione ipogonadismo Dislipidemia Adiposopatia Citochine

Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa Ictus (tutti) Malattia CV Colesterolo (1mmol/l) Dati Epidemiologici (%) -30 -10 Studi intervento (%) -23 -17 NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4 Pressione arteriosa (10/5 mmHg) -25 -36 -22 -41 61.8 73.7 33.6 Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol) -12 -15 -9.7 -4.0 140.3 767.7 118.5 For each variable, the data are shown for a change corresponding to the mean change of the variable in intervention studies. Interventional data for cholesterol and blood pressure are derived from published meta-analyses [26, 27] and for glycaemia from the meta-analysis of the CONTROL Group [23] and ESM Table 1 NNT are calculated by assuming a 5 year level of risk equivalent to that of the conventional treatment limb of the meta-analysis (CHD 7.4%, stroke 3.3%, see ESM Table 1), applying a factor of 5/4.4 (1.136) to derive these from the 4.4 year data a CHD is defined as fatal and non-fatal myocardial infarction and sudden death They note that, because women have a lower risk of cardiovascular disease than men at any given age, the number of women needed to treat (NNT) to prevent a coronary event would be double the number of men, or 140 women per year for primary prevention J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085 23

Fase delle complicanze Patologie interferenti / cause vere del danno? Conviene intervenire?

Se la nostra fosse una cultura di costruttori di ponti, invece che di difensori di confini saremmo una specie molto più evoluta e felice