La chirurgia conservativa nel carcinoma renale MICHELE BATTAGLIA

La chirurgia conservativa nel carcinoma renale

La rimozione chirurgica è il «gold standard» della terapia del tumore del rene Controversie 2014 nella chirurgia dell’RCC La biopsia renale. Quando e come farla? Il problema della piccole masse renali: cosa fare ? Sono anch’esse «big killer»? I trattamenti «nephron-sparing» ed i margini chirurgici positivi. Sono un vero «problema»? Il diabete e l’RCC La nefrectomia radicale in ogni caso? Sorveglianza attiva Novità in tema di terapia neoadiuvante Terapia adiuvante

SURGERY PARTIAL NEPHRECTOMY: EXPANDED INDICATIONS ABSOLUTE 4 SURGERY PARTIAL NEPHRECTOMY: EXPANDED INDICATIONS ABSOLUTE Solitary kidney Bilateral renal mass Severe renal failure RELATIVE Controlateral kidney with pre-existing renal disease (e.g. nephrolithiasis, recurrent pyelonephritis, ureteropelvic junction obstruction, reflux) Medical disease predisposing to renal failure (e.g. diabetes, hypertension) Known multifocality (e.g. genetic syndrome) ELECTIVE Small lesions less than 4 cm (< 7 cm?) Peripheral Young health patients

Controindicazioni alla chirurgia NSS? Malattia metastatica eccetto monorene Tumore > 4cm con due reni normali Tumore medio-renale ? …ed altre condizioni in cui ci sia maggior rischio di margini positivi

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALE (PN VS RN) La PN non è possibile se: Sviluppo elevato locale del tumore La resezione parziale non è tecnicamente fattibile se il tumore si trova in una posizione non favoreveole Sussiste un importante deterioramento dello stato generale del paziente RN EAU GUIDELINES 2014

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALE (PN VS RN) EAU GUIDELINES 2014

NEFRECTOMIA PARZIALE VS NEFRECTOMIA RADICALE (PN VS RN) I risultati oncologici tra la NP e la NR per le masse > 4 cm sono sovrapponibili Attualmente non è più indicato llimitare la chirurgia NNS alle sole masse < 4 cm PN vs. RN: Figura 1 OS a 5 anni: 89.3 % vs 84.4 % OS a 10 anni: 71.3 % vs 68.2 % OS assoluta:4.9% vs 3.1% Figura 2 NCrM a 5 anni: 11.7 % vs 16.3 % NCrM a 10 anni: 27.1 % vs 31.6 % NCrM assoluta: 4.5% vs 4.6% 1 2

Necessità di studi prospettici AHEAD OF PRINT I Bias di selezione degli Studi Multicentirici potrebbero essere responsabili di una larga parte dei benefits messi in evidenza sulla sopravvivenza assoluta della PN rispetto alla RN Necessità di studi prospettici Ogni ulteriore spinta a limitare il ruolo della RN dovrebbe essere limitata in attesa di una accertata superiorità della PN Tobert et Al - World J Urol. 2014 Mar 27. [Epub ahead of print]

Obiettivo: Paragonare la overall survival e la progressione di malattia È uno studio randomizzato, di non-inferiorità, prospettico e multicentrico Condotto da Marzo 1992 a Gennanio 2003

Risultati overall survival in pazienti con RCC dopo chirurgia overall survival in pazienti eleggibili clinicamente e patologicamente dopo chirurgia Incidenza di progressione

Conclusioni Sia la NR che la NP presentano dei buoni risultati da un punto di vista oncologico La OS è a favore della NR anche se non c’è una significatività statistica Il numero di progressione di malattia e di morti per RCC è molto piccolo e non è possibile stabilire differenze tra i due trattamenti

La NP offre un equivalente beneficio alla NR nella cancer specific survival in pazienti con cT1b La funzionalità renale è meglio preservata nei pazienti sottoposti a NP La riduzione della funzionalità renale nei pazienti sottoposti a RN è associata a un amento del 25%(95% CI 3–73) di rischio di morte cardiovascolare e del 17% (95% CI 12–27) per altre cause

Confronto tra nefrectomia radicale e Nefrectomia parziale per tumori <4cm diametro 5616 Nefrectomia radicale Follow-up: 46 e 35 mesi 2152 Nefrectomia parziale Radicale Parziale Sopravvivenza globale 85.5% vs 88.9% a 5 e 10 anni: 68.8% vs 70.9% Mortalità non cancro corr. 16.3% vs 11.7% a 5 e 10 anni: 31.6% vs 27.1% P<0.001 Nefrectomia radicale determina una mortalità 1.23X maggiore della Nefrectomia parziale Zini L, Cancer 2009

J Urol 2008;179:268

FIG 1. Overall survival in 327 patients younger than 65 years who Thompson RH, J UROL 2008 ; 179:468 p 0.022 FIG 1. Overall survival in 327 patients younger than 65 years who underwent PN or RN for solid renal mass 4 cm or less. Ten-year overall survival rates were 82% and 93% for RN and PN, respectively (RR 2.16, 95% CI 1.12–4.19, p 0.022)

J Urol 2008;179:268

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DELL’EMERGENZA E DEI TRAPIANTI D’ORGANO (DETO) SEZIONE DI UROLOGIA I UNIVERSITARIA E TRAPIANTI DI RENE Direttore: Prof. Michele Battaglia L’IMPORTANZA DEL FILTRATO GLOMERULARE NELLA CHIRURGIA DEL CARCINOMA RENALE STADIO pT1 Michele Battaglia

MATERIALI E METODI U.O.C. Urologia 1 e Trapianto di Rene della AOU Policlinico – Università di Bari Dal 1997 al 2011 250 Nefrectomie per RCC stadio pT1: Follow-up medio: 61,95 mesi (ultimo aggiornamento: Gennaio 2013) 134 NEFRECTOMIE PARZIALI 116 NEFRECTOMIE RADICALI ETÁ MEDIA: 61 (range 20-85) Sottotipi

SOPRAVVIVENZA GLOBALE MORTALITA’ GLOBALE Sopravvivenza globale: 87,2% Sopravvivenza NP: 93,28% Sopravvissuti NR: 80,17%

MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE

SOPRAVVIVENZE NP VS NR CORRELATE ALL’eGFR PRE-INTERVENTO pazienti SOPRAVVIVENZA GLOBALE SOPRAVVIVENZA CARDIOVASCOLARE eGFR < 60 37 P=0,1145 P=0,3615 eGFR > 60 213 P=0,0627 P=0,0284 Nei pz con un eGFR pre-intervento superiore a 60 ml/min/1,73m2 ritroviamo una sopravvivenza cardiovascolare a favore della nefrectomia parziale

SOPRAVVIVENZA GLOBALE ANALISI MULTIVARIATA COX COVARIATE P-VALUE eGFR prechirurgico 0,0182 Grado 0,3470 Gruppi Charlson Romano 0,0604 Diabete 0,2111 Ipertensione 0,2721 Diametro MAX 0,8664 Sesso 0,1514 Istotipo 0,9331 Nefrectomia Radicale 0,1085 Significance level: P = 0,0040 L’eGFR pre-chirurgico è un fattore di rischio indipendente per la mortalità globale

SOPRAVVIVENZA CARDIOVASCOLARE SPECIFICA 2525 SOPRAVVIVENZA CARDIOVASCOLARE SPECIFICA ANALISI MULTIVARIATA COX COVARIATE P-VALUE eGFR prechirurgico 0,0389 Grado 0,8103 Gruppi Charlson Romano 0,0237 Diabete 0,8269 Ipertensione 0,1459 Diametro MAX 0,5592 Sesso 0,4588 Istotipo 0,5632 Nefrectomia Radicale 0,1025 Significance level: P = 0,0141 L’eGFR pre-chirurgico è un fattore di rischio indipendente per la mortalità cardiovascolare

La nefrectomia parziale… CONCLUSIONI La nefrectomia parziale… …GARANTISCE UNA MIGLIORE SOPRAVVIVENZA GLOBALE E CARDIOVASCOLARE SPECIFICA RISPETTO ALLA NEFRECTOMIA RADICALE, NEL TRATTAMENTO DEL RCC STADIO pT1 …RAPPRESENTA UN FATTORE PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA MORTALITÁ CARDIOVASCOLARE E GLOBALE, SOPRATTUTTO NEI PAZIENTI CON UNA BUONA FUNZIONALITÁ RENALE PRIMA DELL’INTERVENTO …È IN GRADO DI RALLENTARE MA NON DI ARRESTARE IL DECORSO DELLA MALATTIA RENALE CRONICA, NEI PAZIENTI CON UNA FUNZIONALITÁ RENALE COMPROMESSA PRIMA DELL’INTERVENTO

L’e-GFR pre intervento… CONCLUSIONI L’e-GFR pre intervento… …PRE-INTERVENTO COSTITUISCE UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE PER LA MORTALITÁ CARDIOVASCOLARE E PER LA MORTALITÁ GLOBALE …DOVREBBE DIVENTARE UN PARAMETRO DI SCELTA PER IL TRATTAMENTO CHIRURGICO DEI pT1, INDIPENDENTEMENTE DALLE DIMENSIONI DEL TUMORE

La rimozione chirurgica è il «gold standard» della terapia del tumore del rene Controversie 2013 nella chirurgia dell’RCC La biopsia renale. Quando e come farla? Il problema della piccole masse renali: cosa fare ? Sono anch’esse «big killer»? Novità in tema di nefrectomia parziale ed i margini chirurgici positivi. Qual è il vero «problema»? Il diabete e l’RCC La nefrectomia radicale in ogni caso? Sorveglianza attiva e trattamenti mininvasivi Novità in tema di terapia neoadiuvante Terapia adiuvante

Come si esegue?

SURGERY PARTIAL NEPHRECTOMY FACTORS INFLUENCING OUTCOME: TUMOR SIZE MULTIFOCALITY STAGE POSITION MARGINS RISKS FACTORS FOR DISEASE RECURRENCE AFTER PARTIAL NEPHRECTOMY: TUMOR SIZE GREATER THAN 4 CM (> 7 CM?) FUHRMAN NUCLEAR GRADE MULTIFOCALITY SYMPTOMATIC PRESENTATION Nieder AM et al, 2003

[2] Novick AC, Campbell SC, Belldegrun A, et al [2] Novick AC, Campbell SC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical stage 1 renal mass (2009). American Urological Association Web site. http://www.auanet.org/content/guidelinesand- quality-care/clinical-guidelines/main-reports/renalmass09.pdf. [3] Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, et al. Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumours based on an international multicenter experience. J Urol 2004;171:2181–5.

1. Uzzo RG and Novick AC: Nephron sparing surgery 3232 1. Uzzo RG and Novick AC: Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol 2001; 166: 6. 2. Kunkle DA, Egleston BL and Uzzo RG: Excise, ablate or observe: the small renal mass dilemma–a metaanalysis and review. J Urol 2008; 179: 1227. THE standard of care for patients with localized renal malignancies is excision. In the last 2 decades nephron sparing surgery has emerged as an oncologically equivalent alternative to radical nephrectomy in most cases of localized RCC.1

? 3434 Enucleazione vs Enucleoresezione Non necessario 46] Carini M, Minervini A, Lapini A, Masieri L, Serni S. Simple enucleation for the treatment of renal cell carcinoma between 4 and 7 cm in greatest dimension: progression and long-term survival. J Urol 2006;175:2022–6, discussion 2026 with amedian follow-up of 51mo, the 5- and 8-yr CSS was 85.1% and 81.6%, respectively. The local recurrence rate, however, was 4.5%; [43] Vermooten V. Indications for conservative surgery in certain renal tumors: a study based on the growth pattern of the cell carcinoma. J Urol 1950;64:200–8. [44] Piper NY, Bishoff JT, Magee C, et al. Is a 1-cm margin necessary during nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma? Urology 2001;58:849–52. Enucleazione vs Enucleoresezione Spessore margine peritumorale: 1 cm (Vermooten V., J Urol 1950; 64:200-8) ? Non necessario (Piper NY, Urology 2001;58:849-52) Nessuna differenza statisticamente sign. (Carini M, J Urol 2006;175:2022-6) (with amedian follow-up of 51mo, the 5- and 8-yr CSS was 85.1% and 81.6%, respectively. The local recurrence rate,however, was 4.5%)

SIA L’ENUCLEAZIONE CHE L’ENUCLEORESEZIONE POSSONO ESSERE ESEGUITI CON DIVERSE TECNICHE: OPEN LAPAROSCOPICA ROBOT-ASSISTITA

Open vs laparoscopica

Nefrectomia radicale laparoscopica: nuovo standard of care? 3737 Nefrectomia radicale laparoscopica: nuovo standard of care? Da un survey negli USA 13 anni dopo la sua introduzione, solo il 15% dei casi di tumore renale erano eseguiti con tecnica laparoscopica In comparazione il 70% delle colecistectomie erano eseguite per via laparoscopica solo dopo 4 anni l’introduzione della tecnica Rarità della procedura (10X meno frequente della colecistectomia) e maggior complessità rendono la curva d’apprendimento una barriera alla sua diffusione Miller DC, Cancer 2008 112:1708

Ablazione tissutale Crioterapia Radiofrequenza (RFA) Termoterapia a microonde, laser interstiziale Interstitial laser, Chemioablazione (etanolo,A. acetico) elettrodo ad ago singolo o multipli emette onde elettromagnetiche a elevatissima frequenza che producono calore Indicazione: pazienti anziani o comorbidità tumori multipli o recidivi Idealmente: diametro <3.5cm e lontano dai grandi vasi Guida ecografica, via laparoscopica o a cielo aperto

Ablazione con radiofrequenza Inadeguata ad uccidere tutte le cellule cancerose Incapacità di monitorare l’estensione dell’effetto del calore Maggior rischio di fistole urinose e di ostruzione del giunto pielo-ureterale per scarring Mancano follow-up a lungo termine e serie con piccolo numero di pazienti Michaels MJ, j urol 2002 168, 2406 Uribe PS, urology 2006 68 968 Di recente: 243 pts ma con un f-up mediano di 27 mesi (range 1-90) Sopravvivenza cancro-specifica 99% Tracy CR, Cancer 2010, 116, 3135

Crioablazione laparoscopica 55 pts con neoplasia confermata da biopsia Sopravvivenza cancro-specifica 98-100% Aron M, J urol 183 889, 2010 La crioterapia riduce il rischio di fistola urinosa se la lesione è vicino al sistema collettore del rene Monitoraggio dell’ iceball con l’ecografia Chen DY J Natl Compr Canc Netw. 2009

La controversia più importante in tema di nefrectomia parziale, laddove possibile eseguirla, indipendentemente dalla via di accesso o delle altre modalità mininvasive di asportazione della neoplasia è strettamente correlato alla persistenza dei MARGINI CHIURGICI (PSM)

EUROPEAN UROLOGY 5 7 ( 2 0 1 0 ) 2 1 4 – 2 2 2

J Urol 2007 ;178:47-50

Pts n. Recurrence Metastases PSM 3 (6,8%) 1 1 (the same) NSM 41 1 4444 In a smaller study of 44 patients treated by PN for renal cortical tumours with amean follow-up of 49 mo (range: 8– 153), none of the 41 patients with NSM developed local recurrence at the excision; the mean and median size of the healthy renal parenchymal rim surrounding the tumour ensuring a negative margin were 2.5 mm and 2 mm, respectively [47]. One patient with NSM developed tumour implants along the posterior pararenal space and subdiaphragmatic area, whereas one of three patients with positive surgical margins (PSM) on a solitary kidney developed local recurrence and subsequent liver metastases. The positive margin rate in this series was 6.8%. [47] Sutherland SE, Resnick MI, Maclennan GT, Goldman HB. Does the size of the surgical margin in partial nephrectomy for renal cell cancer really matter? J Urol 2002;167:61–4. PSM vs NSM Pts 44 PSM 6,8% F-U 49 mo (r 8-153) Pts n. Recurrence Metastases PSM 3 (6,8%) 1 1 (the same) NSM 41 1 (Sutherland SE, J Urol 2002;167:61-4)

*Solo in soggetti con tumore ad alto potenziale di malignità (ccRCC, In a retrospective review of 777 PNs performed at a single centre, Kwon et al reported a PSM rate of 7%. With a median follow-up of 22 mo, the detected local recurrence rate was 4% in patients with PSM versus 0.5% in those with NSM. Recurrence after a PSM were seen only in patients with what the authors determined as high-malignantpotential tumours (clear cell, collecting duct, or the presence of sarcomatoid features) [48] [48] Kwon EO, Carver BS, Snyder ME, Russo P. Impact of positive surgical margins in patients undergoing partial nephrectomy for renal cortical tumours. BJU Int 2007;99:286–9. 4545 PSM vs NSM Pts 777 PSM 7% F-U 22 mo Recurrence PSM 4%* NSM 0,5%* *Solo in soggetti con tumore ad alto potenziale di malignità (ccRCC, *Tumore del dotto di Bellini, presenza di elementi sarcomatoidi) Know EO, BJU Int 2007;99:286-9)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

(Khalifeh A, J Urol 2013;xxxxxx)

5050 [49] Yossepowitch O, Thompson RH, Leibovich BC, et al. Positive surgical margins at partial nephrectomy: predictors and oncological outcomes. J Urol 2008;179:2158–63. J Urol 2008;179:2158–63.

Non sempre è possibile garantire un margine di 1 cm 5252 In summary, the interpretation of the available evidence regarding the PN technique of excision and PSM may allow the following conclusions. A 1-cm margin of healthy parenchymatous rim throughout the specimen is not always possible, particularly at the deep margin of excision. In light of the available information, such a wide margin is not needed. In addition, with PN offered for larger and more endophytic, centrally located, and juxtahilar tumours, the excision at the deep margin may often be limited to an enucleation. Although a complete enucleation may not increase the risk of local recurrence, it could if commonly practiced subject patients to higher PSM rates. The data on the prognostic significance of PSM are conflicting. Ensuring NSM during PN is a fundamental principle of oncologic surgery and is better accomplished by the surgeon at the time of tumour excision—hence the importance of a bloodless field. Fresh frozen section examination on random biopsies of the PN bed is random at best, uninformative, and potentially misleading. With regard to intraoperatively unsuspected PSM determined by cancer on ink on the surgical specimen, the available data seem to favour vigilant surveillance, as often there is no evidence of residual disease on RN. CONCLUSIONI Non sempre è possibile garantire un margine di 1 cm Alla luce delle evidenze riportate in letteratura, tale margine non è necessario Per tumori parailari, endofitici o centrali può essere sufficiente la semplice enucleazione I dati sul significato prognostico dei M+ sono controversi: In oncologia, è corretto avere NSM I margini intraoperatori ottenuti al congelatore, in genere, sono random In caso di PSM, l’orientamento della letteratura è la =VIGILE ATTESA» ( nell’esperienza di tutti, la nefrectomia radicale successiva non trova tumore residuo!)

Novita’ in tema di nefrectomia parziale: I DANNI DA ISCHEMIA RIPERFUSIONE

Eur Urol 2010;58:340-345 …mandatorio minimizzare i tempi di ischemia calda durante la nefrectomia parziale!

Eur Urol 2011;59:128-134

Nefrectomia segmentaria D.E.T.O Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo Sezione di Urologia e Trapianto di Rene Nefrectomia segmentaria M. Battaglia

1. Imaging Anatomia TAC con mdc Ricostruzione 3D Angio TAC / RM ? Arteriografia tradizionale?

TAC con mdc

3. Segmento da cui origina il tumore Legatura del vaso con ischemia segmentaria Ischemia selettiva / super-selettiva

Asportazione neoformazione

Using a pig model, we found that a short period of warm ischemia followed by reperfusion led to myeloid cell infiltration of the kidney. Conclusion: ischemia-reperfusion injury may cause an imbalance between intragraft myeloid and plasmacytoid DCs, which might be related to DGF and acute rejection. Kidney International (2007) 72, 994–1003

“Zero Total Ischemia Time”

Cosa è la “Zero Total Ischemia Time” Chirurgia Nephron Sparing classica Chirurgia Nephron Sparing con “Zero Total Ischemia Time” Clamping completo dei vasi ilari: Evita il sanguinamento Migliore escissione della massa eterologa Complicanze: Danno da Ischemia/riperfusion e Peggioramento della funzionalità renale, progressiva nel tempo Clamping selettivo dei vasi: Evita il danno da ischemia/riperfusione Migliore preservazione della funzionalità renale soprattutto nei pazienti anziani

MATERIALI E METODI 2010- Aprile 2012 79 pazienti sottoposti a NP 40 NP tradizionale 39 NP “Zero Total Ischemia Time” Età media: 60 anni (range: 20-83) Follow up medio: 7,7 mese (range: 1-26) eFGR calcolato con l’Equazione abbreviata MDRD study: FGR(ml/min/1,73m2)=186 x (sCr)-1,154 x (età)-0,203 x (0,742 nelle donne) x (1,210 negli afroamericani)

NP “Zero Total Ischemia time” P-Value NP tradizionale NP “Zero Total Ischemia time” P-Value Dimesioni Tumore 3,14 cm (range 1,50-6,50) 3,75 cm (range 1-7) 0,102 eFGR pre intervento 98,97 ml/min (range 36,16-177,33) 109,25 ml/min (range 49,03-201,85) 0,177 eFGR post intervento 86,87 ml/min (range 29,60-163,86) 99,44 ml/min (range 36,89-207,94) 0,092 eFGR Follow up 87,79 ml/min (range 30,l53-179,08) 102,85 ml/min (range 53,89-157,81) 0,106 Diff. eFGR pre/post intervento 13,1% 9,3% 0,372 Diff. eFGR pre intervento/Follow up 12,2% 6,4% 0,570

CONCLUSIONI La tecnica “Zero Total Ischemia Time” permette di salvaguardare la funzionalità renale meglio della tecnica classica poiché si evita di ischemizzare il parenchima renale in toto Questi primi risultati sono incoraggianti e necessitano di ulteriori studi di conferma.

5. Complicanze Emorragia Stenosi ureterali alte Esclusione rene Insufficienza renale Formazione di fistole urinarie

Ematoma

Ematoma

Stenosi ureterale alta Risk factors: Tumour complexity Imperative indications Mid- or lower pole location Postoperative urinary leak Haemorrhage Necessità di posizionamento di stent

FOLLOW-UP DOPO CHIRURGIA NEPHRON SPARING Clinica: -febbricola serotina -versamento pleurico bilaterale o solo omolaterale Imaging: -ecocolordoppler renale alla dimissione -ecografia renale dopo il primo mese -eco-addome completo ed Rx-torace al 6° mese -TAC torace-addome e pelvi ad 1 anno

F-U ad 1 anno

Conclusioni Serve un’ ottima conoscenza dell’anatomia chirurgica e vascolare del rene L’imaging, nonostante i progressi, va opportunamente applicata ed interpretata! Necessità di esperti di riferimento Bisogna sempre preservare quanto più possibile massa nefronica (riduce il rischio di mortalità non cancro correlata) Attenzione alle complicanze

Grazie per l’attenzione Henry Gervex 1887 - Museo d'Orsay Parigi Il chirurgo Jules Louis Pean opera presso il San Louis Hopital Hanno Collaborato: Dr. C. Miacola Dr. M. Tedeschi Made with a Mac