Glicopeptidi Sono composti da un peptide lineare di 7 aminoacidi, 5 dei quali aromatici a cui si legano anelli glucidici e residui alifatici. In uso sono essenzialmente Vancomicina, Teicoplanina, Ristocetina, Ramoplanina (topico) sono poco utilizzati (tossicità)

Glicopeptidi La vancomicina e la teicoplanina sono attive sui gram-positivi in quanto non riescono a superare la membrana esterna dei gram-negativi. In mutanti privi di LPS i glicopeptidi dimostrano la stessa attività in vitro. La teicoplanina risulta più attiva sugli enterococchi mentre la vancomicina si dimostra più efficace della teicoplanina sugli stafilococchi, con l’eccezione di S.aureus ove entrambi gli antibiotici esprimono identica potenza antibatterica.

Glicopeptidi Formano un complesso con il precursore del peptidoglicano UDP-muramil-N-acetilpentapeptide. Questo porta all’inibizione delle reazioni di transglicolisazione (allungamento del peptidoglicano) e transpeptidazione (formazione dei legami peptidici o crociati). L’interazione è molto specifica tanto che sarebbero richieste più mutazioni per rendere i microorganismi resistenti a questi antibiotici (infatti non esistono mutanti in questo senso).

RAMOPLANINA Definizione Antibiotico naturale, a struttura lipoglicopeptidica, prodotto da un ceppo di Actinoplanes. Meccanismo Inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete d'azione cellulare batterica: ne deriva una attività di tipo battericida. Spettro d'azione Gram-positivi aerobi (Stafilococchi) ed anaerobi (C. difficile). Farmacocinetica Non assorbita per via orale. Si impiega per uso topico per via orale, nasale e cutaneo. Indicazioni Coliti pseudomembranose, infezioni stafilococciche cutanee, sterilizzazione di portatori nasali di Stafilococchi. Effetti collaterali Per uso topico il farmaco è ben tollerato.

ramoplanina

ristocetina Antibiotico naturale ad azione antistafilococcica ed antimicobatterica, prodotto da Nocardia lurida. Questo antibiotico, che agisce con un meccanismo d'azione simile a quello della vancomicina (inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare), viene utilizzato raramente a causa della sua eccessiva tossicità. La ristocetina determina infatti frequentemente gravi fenomeni ematologici, soprattutto a carico di piastrine e leucociti.

Molecole in evoluzione Glicopeptidi: dalbavancin,oritavancin e telavancin (in uso). Oritavancin deriva da un prodotto naturale (simile VAN) è attiva su VRE inibisce la sintesi di parete in un sito diverso da VAN e TEI Telavancin e dalbavancin non possiedono questa proprietà. Oritavancin (telavancin) inoltre interagisce con i lipidi di membrana (doppio bersaglio + rara resistenza Oritavancin e telavancin sono attive su vancomicino-intermedio S. aureus (VISA) e eterogeneo VISA(hVISA) Dalbavancin stesso spettro GLP Lunga emivita (oltre 24 ore) (una dose al giorno)

Riassunto delle caratteristiche principali dei glicopeptidi Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4 Attivi sui gram+ incluso C. difficile   Vancomicina e teicoplanina (PM. 1500) Van + stafilococchi Tei + enterococchi Van=Tei su S.aureus Ad alte concentrazioni anche gram- (>1mg/ml) Spettro simile al gruppo 1 Solo topico ramoplanina Oltre allo spettro del gruppo 2 Lunga emivita (24 h) dalbavancin Oltre allo spettro del gruppo 3 Attivi su gram + resistenti (van-r) e VRE, VISA Oritavancin, telavancin No assorbibili per via orale usati topicamente per infezioni all’apparato gastroenterico Diffondono nelle cellule eucariotiche (simile concentrazione intracellulare ed extracellulare)

Fosfomicina E un analogo strutturale del fosfoenolpiruvato. Blocca la formazione di N-acetil glucosamina fosfoenolpiruvato, un precursore del peptidoglicano. La fosfomicina penetra nei batteri sfruttando il sistema del trasporto dei fosfati. Non è attualmente utilizzata nei paesi Anglosassoni ma sarà introdotta al più presto e non ha elevata potenza antibatterica. E' piuttosto facile ritrovare mutanti spontanei gram-positivi e più raramente gram-negativi resistenti a questo antimicrobico, tuttavia la fosfomicina è un farmaco che tende a dare reazione sinergica (gli antibiotici si potenziano tra loro) quando utilizzato in combinazione con la maggior parte dei farmaci in uso. Considerando inoltre la bassa tossicità, questo antibiotico potrebbe essere associato ad altri più attivi per prevenire l'eventuale insorgenza di microorganismi resistenti.

TETRACICLINE: si legano alla subunità ribosomiale 30S subito dopo il legame dell’mRNA, impedendovi l’attacco dell’aminoacil-tRNA a livello del codone di inizio e bloccando la formazione del polisoma. AMINOGLICOSIDI: legano irreversibilmente la subunità ribosomiale 30 S e bloccano la sintesi proteica. -determinano anche un’alterata lettura dell’mRNA. CLORANFENICOLO: legandosi alla subunità 50S in corrispondenza del sito peptidil-transferasico inibendo la formazione del legame peptidico. MACROLIDI: inibiscono la sintesi proteica legandosi reversibilmente alla subunità ribosomale 50S e impedendo il movimento lungo il filamento

Macrolidi Questi antibiotici hanno una struttura ad anello legata ad amino zuccheri. La molecola base dell'eritromicina è costituita da 14 atomi come claritromicina, fluritromicina, roxitromicina, a 15 azitromicina e 16 miocamicina, spiramicina, josamicina, rokitamicina per citare i più diffusi. Hanno tutti simile meccanismo d'azione interferendo con la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S del ribosoma. Questa classe di farmaci è attiva sui microrganismi gram-positivi che incorporano questi antibiotici molto più facilmente dei gram-negativi (100 volte). Alcuni molecole come la claritromicina sono attive sugli emofili poiché in vivo danno un metabolita che interagisce sinergisticamente con la molecola madre. L'azitromicina presenta attività marginale verso molte specie gram-negative. I macrolidi rappresentano una valida alternativa alla penicillina nei pazienti allergici a questi farmaci. Interferiscono con il quorum-sensing.

Macrolidi Spiccata attività sui gram-positivi, azitromicina anche su qualche gram-negativo, battericidi sugli Streptococchi, batteriostatici su Stafilococchi e Enterococchi. Gli anaerobi sono inclusi. Data la loro peculiarità di entrare e concentrarsi nelle cellule eucariote (=> 100 volte la concentrazione del plasma), sono indicati per il trattamento di patogeni intracellulari e atipici (Clamidie, Legionelle, Micoplasmi), non raggiungibili dai β-lattamici e aminoglicosidi.

Biodisponibilità di oltre 72 h

Telitromicina Un nuovo antibiotico con numerosi vantaggi microbiologici Primo di una nuova classe di farmaci, i KETOLIDI, derivata dai macrolidi Superiore potenza (x10-20 volte), determinata da maggiore affinità per i siti bersaglio ribosomiali (inibitore della sintesi proteica) Non induce resistenza di tipo MLSB Barman-Balfour et al., Drugs, 2001

Telitromicina Un nuovo antibiotico con numerosi vantaggi microbiologici Supera la resistenza ai macrolidi, β-lattamici e ad altre classi di farmaci Conserva l’ampio spettro d’azione battericida sui patogeni delle vie respiratorie che altri antibiotici hanno perso a causa della penetrazione di resistenza Barman-Balfour et al., Drugs, 2001

Molecole in evoluzione Moditromicina (EDP-420) è un nuovo ketolide (bridged ketolides) attivo su MRSA e Gram+ MLS-r. Appartiene ad una nuova generazione di farmaci meno tossici e più potenti Solitromicina (CEM-101) è un fluoroketolide I farmaci non risultano tossici come telitromicina (disturbi visivi, debolezza muscolare, miastenia, epatotossicità, in quanto privi del gruppo piridinico (claritromicina e azitromicina) che è considerato resposabile di tali effetti collaterali. EDP-420 is one of a series of bridged ketolide ssynthesised by Enanta Pharmaceutical sand possessing excellent activity against MRSA and macrolide-resistant Gram-positive bacteria. Along with several of the other analogues produced by this company, it should be useful for acute bacterial SSSIs (including those caused by MRSA) and CAP. CEM-101 is a fluoroketolide that also has outstanding activity against macrolide-resistant Gram- positive organisms. It does not appear to share the toxicity of telithromycin, which carries with it the liability of visual disturbances, potentiation of muscle weak- ness in patients with myasthenia gravis, and hepatotoxicity. Recent studies by Bertrandetal. [16] strongly suggest that the pyridine moiety in the telithromycin side chain is responsible for these side effects because it allows telithromycin to inhibit the ganglionic 3 4 and 7 nicotinic acetylcholine receptors,which likely causes the telithromycin-induced visual dysfunction and exacerbation of myasthenia gravis symptoms and may also be associated with liver failure. Because CEM-101 does not contain a pyridine side chain (as is also true for clarithromycin and azithromycin), it does not appear to cause these adverse effects.

Riassunto delle caratteristiche principali dei macrolidi Gruppo 1 14 atomi Gruppo 2 15 atomi Gruppo 3 16 atomi Gruppo 4 ketolidi Cocchi gram+ e patogeni intracellulari e atipici o privilegiati (Clamidie, Micoplasmi e Legionelle) Eritromicina Fluritromicina roxitromicina Claritromicina* Metabilizzata a 14-idrossi claritromicina che è attiva anche su molti gram- Oltre allo spettro del gruppo 1 includono qualche gram- Emofili, Moraxelle, Salmonella spp, Shigella sonnei, Legionelle Azitromicina definita azalide Non supera la resistenza ery-r Oltre allo spettro del gruppo 2 attivi sui ceppi ery-r non costitutivi Spiramicina Rokitamicina Miocamicina josamicina   Come il gruppo 3 Superano la resistenza ery-r Teltromicina Moditromicina Solitromicina cetromicina Si concentrano sino a 100 volte intracellularmente rispetto alla concentrazione extracellulare

Oxazolidinoni Classe di antibiotici che esprime la propria attività inibendo la sintesi proteica. Non correlati con altri gruppi di antimicrobici con struttura favorevole per sostituzioni, ci si attende uno sviluppo di vari derivati. Presentano attività nei confronti dei gram-positivi inibendo la formazione di fmet-tRNA: subunità 30S, legano anche la subunità 50S ma non inibiscono la peptidil transferasi. Essenzialmente batteriostatici possono essere battericidi nei confronti di alcuni patogeni.

Molecole in evoluzione Radezolid, torezolid, MRX-1, LCB01-0371 e Posizolid (TBC) Più potenti di linezolid dimostrano ridotti effetti collaterali rispetto a linezolid (myelosuppression)

Lincosamidi Simili ai macrolidi per meccanismo d'azione, spettro e per resistenza crociata agli antibiotici. I lincosamidi: lincomicina e clindamicina sono attivi specie su gram-positivi, ma la clindamicina inibisce efficacemente gli anaerobi. La lincomicina è prodotta da Streptomyces lincolnensis,

Streptogramine Streptogramine: simili ai macrolidi in genere sono una miscela di due composti A e B che agiscono sinergicamente sul bersaglio. Sono prodotti da Streptomyces spp. Il gruppo A sono macrolattoni polinsaturi mentre B sono esadepsipeptidi ciclici.

NXL-103 (XRP2868) NXL103 is an oral streptogramin formulated as a 42 : 58 ratio of linopristin (streptogramin B) to flopristin (streptogramin A). The latter blocks peptide chain elongation by inactivation of the peptidyltransferase center of the 50S ribosome and causes a conformational change in the ribosome, increasing affinity for streptogramin B. Streptogramin B inhibits peptide bond formation and leads to the release of incomplete peptide chains. It is active in vitro against multidrug-resistant S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, group A streptococcus, MRSA, vancomycin-resistant enterococci (VRE), and Legionella, with activity generally about fourfold more potent than the parenteral streptogramin quinupristin-dalfopristin. NXL103 represents the most potent streptogramin. NXL103 exhibits concentration-dependent killing activity.

Pleuromutilin The pleuromutilin class has a unique mode of action, which involves inhibition of protein synthesis by primarily inhibiting ribosomal activity at three sites: By selectively binding to a site on the 50S subunit of the bacterial ribosome, binding to protein L3 at site P of the ribosome and inhibiting ribosomal peptidyl transferase activity. This is a novel site of binding, which differs from other ribosome binding non pleuromutilin antibiotics, which minimizes development of resistance against retapamulin. Retapamulin is a derivative of pleuromutilin, Retapamulin is effective against gram-positive organisms and only some gram-negative organisms. It is active against S. aureus, S. pyogenes, S. agalactiae, β hemolytic streptococci, S. viridians, and coagulase negative staphylococci. Retapamulin has shown significant in vitro activity against anaerobes. retapamulin was found to be more effective than clindamycin, metronidazole and ceftriaxone against Bacteroides fragilis, Clostridium perfringes, Propionibacterium acnes.

Pleuromutilin Retapamulin, topical use. Rates of resistance of Staphylococcus aureus very low. No cross resistance with other drugs BC-3781(systemic) It exhibits antibacterial activity against Gram-positive pathogens, atypical pathogens, and fastidious Gram-negative pathogens and is especially active against MDR pathogens, including MRSA, MDR S. pneumoniae, and vancomycin- resistant E. faecium BC-7013 (topical use) This compound has potent antibacterial activity against resistant Gram-positive pathogens, including MRSA, is under clinical study

Pleuromutilin 13, BC-378 14, BC-7013

Cloramfenicolo e tetracicline Inibitori della sintesi proteica, batteriostatici, si legano alla subunità 50S e 30S del ribosoma e bloccano il trasferimento della catena peptidica durante l’allungamento con modalità diverse. Gli antibiotici sono considerati ad ampio spettro, ma il loro impiego è limitato da alcuni effetti collaterali Diffondono bene nei tessuti e intracellularmente

Tigeciclina E’ un analogo sintetico della tetraciclina è il primo membro di una nuova classe di antimicrobici: le glicilcicline, che inibiscono la sintesi proteica bloccando l’attacco dell’ amino-acil tRNA al sito A del ribosoma e prevenendo l’allungamento della catena peptidica. La nuova molecola è in grado di superare la resistenza alla tetraciclina dovuta a efflusso (tetA-tetD e tetK) e al meccanismo ribosomiale che promuove la dissociazione della tetraciclina dal suo bersaglio(tetM). La tigeciclina non supera i meccanismi di resistenza cromosomiali di efflusso di Proteus spp. e Pseudomonas aeruginosa.

Molecole in evoluzione Omadaciclina (PTK 0796) è una tetraciclina semisintetica attiva su batteri tetraciclino-resistenti (simile a tigeciclina) ma non così attiva sui bacilli Gram-negativi. Somministrabile oralmente o via parenterale La molecola è considerata il capostipite di una nuova generazione di tetracicline

Molecole in evoluzione Eravacycline (TP-434; Tetraphase) is a C-7,C-9-disubstituted fluorocycline with broad spectrum antibacterial activity. Like the other newer, it demonstrated ribosomal binding and was not affected by major tetracycline-specific efflux or ribosomal protection resistance mechanisms . Eravacycline had MIC values of 2 g/ml against many MDR Gram-negative pathogens, including -lactam-resistant E. coli, K. pneumoniae, and Acinetobacter spp. High potency was especially observed against all streptococci and enterococci, with MIC values of 0.12 g/ml and MIC90 values of 0.12 and 0.25 g/ml for MSSA and MRSA. Biofilms of uropathogenic E. coli were shown to be susceptible to the action of eravacycline. In vivo activity in multiple infection models corroborated the in vitro spectrum . Eravacycline has completed phase 1 trials for i.v. dosing.