Nutrizione Clinica in Oncologia Obiettivi e strategie dell’assistenza riabilitativa multidisciplinare al paziente oncologico. Roma 18-19 settembre 2006 SAMIR GIUSEPPE SUKKAR U.O. Dietetica e Nutrizione Clinica Dipartimento di Medicina Interna Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova

stato critico Ridotto introito stress metabolico di nutrienti iniziale nutrizionale stato comorbidità

EVOLUZIONE DELLA MALNUTRIZIONE NON TRATTATA “salute” = 100% patrimonio proteico riduzione massa muscolare scheletrica, liscia, cardiaca riduzione proteine viscerali e di trasporto massa riduzione risposta immunitaria magra alterate cicatrizzazione e risposta al trauma compromissione funzionale organi incapacità di adattamento biologico “morte metabolica” = - 70% patrimonio proteico

Malnutrizione: conseguenze cliniche Aumento mortalità aumento morbilità aumentata suscettibilità alle infezioni ritardata guarigione delle ferite aumento di durata della degenza aumento dei costi ospedalieri

Kondrum J. Et al, Clin Nutr, 2002, 21, 6:465 Durata della degenza Kondrum J. Et al, Clin Nutr, 2002, 21, 6:465

Calo ponderale e cancro La perdita di peso è spesso il primo sintomo di neoplasia. A seconda del tipo di neoplasia la perdita di peso è presente nel 30%-80% dei pazienti ed è grave (>10%) in almeno il 15% (IIb). Many cancer patients experience weight loss, and such weight loss can lead to death. Reportedly, up to 80% of cancer patients lose weight during their illness. In fact, it is common medical practice to evaluate patients for the presence of malignancy when significant unintentional weight loss occurs. It has been estimated that more than 20% of patients with cancer die from effects of malnutrition rather from direct effects of neoplastic disease. Marion M. Support Line. 1998;20:3 Ottery FD. Cancer Pract. 1994;2:123 DeWys WD, et al. Am J Med. 1980;69:491 Linee Guida ESPEN 2006

Progressione del tumore-Conseguente perdita di peso Fattori di iniziazione Lieve perdita di peso/ Anoressia Moderata perdita di peso/ Riduzione dell’ attività Severa perdita di peso/ Stato cachettico Normale Morte Cambiamenti metabolici Ridotto IBW* Evidente perdita Di massa muscolare Ridotta sopravvivenza If left untreated, tumor-related weight loss will progressively worsen. Such progression will negatively impact patient outcomes, particularly survival. In one study of pancreatic cancer patients, weight loss progressed to a median of 24.5% just before death. Various studies attribute 20 to 60% of cancer-related deaths to weight loss and malnutrition. * Ideal Body Weight

PERDITA DI PESO E SOPRAVVIVENZA %pazienti sopravvivenza Con perdita di peso settimane) Stomaco Pancreas Polmoni Prostata Colon Seno * * * * * 100 80 60 40 20 80 60 40 20 Perdita di peso No perdita di peso Source: DeWys et al. Am.J.Med. 69: 491 (1980)

Perdita di peso: Valori in pazienti con Neoplasia polmonare e pancreatico -4 -3 -1 -2 1 2 4 3 6 5 Tempo (mesi) __ Neoplasia polmonare Mechanisms underlying weight loss in all cancer patients are thought to be similar, regardless of the tumor type. However, in patients with pancreatic cancer, marked weight loss occurs over a relatively short interval of time, i.e. the rate of loss is very high. Study results shown on this slide demonstrate significant weight loss among patients with lung cancer, but a 5-fold greater loss among those with pancreatic cancer. Because pancreatic cancer patients exhibit such a dramatic weight loss over a short span of time, these patients can benefit greatly from interventions that improve nutritional status. Furthermore, effects of treatment in clinical studies are likely to be evident─even with smaller sample sizes and shorter studies. __ Neoplasia pancreatico

Aleman MR, et al Cytokine. 2002 Jul 7;19(1):21-6.

Fattori che inducono perdita di peso nel Cancro Ostruzione meccanica all’alimentazione Effetti conseguenti alle terapie Effetti dell’interazione tumore-ospite (cachessia neoplastica) Weight loss in cancer patients is caused by inadequate intake of energy for metabolic demands, which can occur by various mechanisms including: (1) mechanically-impaired ingestion, (2) treatment-related effects, and (3) tumor-related effects associated with the condition of cancer cachexia. Rincer J Clin. 48:69

Ostruzione meccanica all’ingestione The weight loss related to tumors reflects a condition known as cachexia. This condition is characterized by anorexia and early satiety, skeletal muscle atrophy and myopathy, and fat loss. The presence of the tumor appears to alter energy metabolism and increase resting energy expenditure in addition to suppressing appetite. The condition has been related to the presence of the tumor because it has been shown to resolve or abate with effective anti-tumor therapy. If the tumor is untreated or the treatment is ineffective, the condition can worsen until the patient succumbs.

Cause di perdita di peso conseguenti alle terapie The weight loss related to tumors reflects a condition known as cachexia. This condition is characterized by anorexia and early satiety, skeletal muscle atrophy and myopathy, and fat loss. The presence of the tumor appears to alter energy metabolism and increase resting energy expenditure in addition to suppressing appetite. The condition has been related to the presence of the tumor because it has been shown to resolve or abate with effective anti-tumor therapy. If the tumor is untreated or the treatment is ineffective, the condition can worsen until the patient succumbs.

Tossicita’ da CT e RT a livello orofaringeo e gastrointestinale danno sull'innervazione Effetti citotossici diretti danno diretto sulla produzione di secreti da parte delle Gh.Mucipare

Day+7 score: CHE, BUN, TP, bilirubin 560 pts undergoing allogeneic HSCT (Van Lint et al Trasplantation: 2000) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 A =Low Risk n=95 14% B=Intermediate Risk n=361 37% C=High Risk n=104 63% C % TRM B A 12 24 36 48 60 72 A vs B p= 0.0005 A vs C p=<00001 B vs C p=<00001 Months from BMT

Cause di perdita di peso dipendenti dal tumore Anoressia e sazietà precoce Accelerata perdita di proteine e grasso Alterato metabolismo energetico Aumento della spesa energetica The weight loss related to tumors reflects a condition known as cachexia. This condition is characterized by anorexia and early satiety, skeletal muscle atrophy and myopathy, and fat loss. The presence of the tumor appears to alter energy metabolism and increase resting energy expenditure in addition to suppressing appetite. The condition has been related to the presence of the tumor because it has been shown to resolve or abate with effective anti-tumor therapy. If the tumor is untreated or the treatment is ineffective, the condition can worsen until the patient succumbs. Rivadeneira et al. 1998. CA Cancer J Clin. 48:69

Ruolo centrale delle Citochine Cellule tumorali maligne Inizio della risposta infiammatoria Produzione di Citochine IL-1, IL-6 TNF- Fattori che inducono un aumento della proteolisi Diminuzione Dell’appetito Inizio della risposta delle proteine di fase acuta ( CRP) The figure shown on this slide underscores the central role of proinflammatory cytokines in mediating the metabolic, physiologic, and behavioral features of cachexia. Cytokines have 3 major effects: (1) altering macronutrient metabolism, (2) initiating an acute phase protein response, and (3) depressing appetite. The acute phase response (APR) includes the hepatic synthesis of large quantities of proteins. The functions of APR proteins vary widely and include protease inhibitors, complement factors, apoproteins, fibrinogen, opsonins (e.g. C-reactive protein) and others. This APR has nutritional implications. It is energy-intensive with high rates of protein synthesis and high requirements for essential amino acids. The need for amino acids drives the loss of skeletal muscle. Increased release of amino acids from the muscle for the synthesis of acute phase response proteins, is inefficient and leads to loss of LBM Along with the APR, changes in intermediary metabolism also occur in cachexia. While changes occur in carbohydrate and fat metabolism, major changes take place in protein metabolism, thus leading to loss of lean body mass. Anorexia results from proinflammatory cytokine activity and has both central and peripheral aspects. The central effect is at the level of the hypothalamic nuclei, which control feeding behaviors. Mediators such as corticotropin releasing hormone, serotonin, or leptin may be directly or indirectly involved in producing anorexia.  Cibo introdotto  REE Alterato metabolismo dei macronutrienti Perdita di LBM Perdita di peso

Composizione corporea nel soggetto sano e nel paziente con malattie cataboliche Wilmore DW – N Engl J Med 1991 325:695-702. 80 70 60 50 40 30 Anche il gruppo di lavoro di Wilmore et al. ha notato uno spostamento simile della massa corporea confrontando soggetti sani e pazienti con malattie cataboliche. 20 10

REE calcolato e misurato e BCM in pz. oncologici P:NS p<0.0001 C:controlli K: pz oncologici gastrici Sukkar e Bogdanovic, 2003

Consumo calorico, di O2, di CO2 e BCM : matrice di correlazione nel soggetto oncologico Sukkar e Bogdanovic Min Gastr e Diet, 2003

INCREASED REE Whole body APPR protein turnover Resting Energy Expenditure Glucose production and turnover Protein catabolism Protein synthesis  Lipogenesis  lipolysis The combined effects of the acute-phase response along with catabolic effects on protein and fat metabolism and changes in glucose utilization result in increased resting energy expenditure in patients with tumor-related weight loss from cachexia. Such hypermetabolism is a cardinal feature of cachexia. Studies indicate that even though voluntary energy expenditure is decreased (manifested as lethargy), this change does not quantitatively offset the combined increase in resting energy expenditure and decrease in caloric intake.

AA  PROTEIN DEGRADATION MUSCLE WASTE AND ACUTE-PHASE RESPONSE IL-6, TNF, IL-1, IFN-g AA  PROTEIN DEGRADATION PROTEINS  AA ACUTE PHASE PROTEINS THE MOST PARADIGMATIC METABOLIC DERANGEMENTS INDUCED BY THE TUMOR ARE THE ACTIVATION OF PROTEOLYSIS IN SKELETAL MUSCLE AND THE REDISTRIBUTION OF PROTEIN SYNTHESIS IN THE LIVER ( SYNTHESIS OF ALBUMIN, ETC AND  CRP, ETC). THESE ALTERATIONS CAN BE INDUCED BY DIFFERENT CYTOKINES From Tisdale “Cachexia in Medicine” 2004

Relazione tra Risposta di Proteine di Fase Acuta e Bilancio energetico nel Tumore pancreatico avanzato p<0.004 p<0.0001 p<0.05 p<0.004 Resting Energy Expenditure (kcal/kg/day) Energy Intake (kcal/day) Pancreatic Cancer No APPR APPR Pancreatic Cancer Controls No APPR APPR Falconer et al., 1994 Wigmore et al., 1997

CHANGES OF PROTEIN METABOLISM IN CANCER CACHEXIA  muscle and liver sinthesis of albumin, etc and  liver synthesis of acute phase proteins (APP=C Reactive Protein and Fibrinogen)  serum levels of Proteolysis Inducing Factor (PIF)  selective muscle wasting

Activation Peptides ATP ATP E1 Ubiquitin Proteolysis E2 Proteín Proteosome 26S E2 Conjugation E3

“Imbalance between oxidants and antioxidants in favor of oxidants” OXIDATIVE STRESS “Imbalance between oxidants and antioxidants in favor of oxidants” Enzymatic antioxidants: Glutathione Peroxidase, Superoxide Dismutase, Catalase Non enzymatic antioxidants: GSH, Lipoic Acid, Vit C, Vit E, Flavonoids, Carotenoids O2-  OH H2O2

MECHANISMS LEADING TO OXIDATIVE STRESS IN CANCER PATIENTS altered energy metabolism reduced food intake aspecific chronic activation of immune system (associated to an excessive production of proinflammatory cytokines) use of antineoplastic drugs

GLUCOSE glycolysis Krebs’s cycle FADH NADH ATP ENERGETIC SUBSTRATES REDUCED GLUTATHIONE

metabolic alterations Impairment of Immune system Nausea/vomiting metabolic alterations Reduced energy intake (especially glucose) Free radicals Reduction of antioxidant defences (GSH) OXIDATIVE STRESS

conseguenze Consumo di grasso : 0,5-1 Kg / mese Consumo di massa muscolare : 1,1-2,3 Kg / mese (Macfee et al 1982; Lindmark et al 1984) costo energetico per la crescita neoplastica : 8 Kcal / 1gr tumore (Millward & Garlick 1976) implicazioni su bilancio energetico conseguente all’incremento del REE

Obiettivi importanti in oncologia: sopravvivenza Palliazione dei sintomi Qualità di vita (QOL)

decorso della malattia oncologica e supporto nutrizionale Nutrizione perioperatoria Nutrizione adiuvante CT; RT nutrizione nel pz terminale Supporto nutrizionale nei pazienti con esiti di terapie oncologiche e disease free

Indicazioni nel paziente candidato a chirurgia Pz no n malnutriti con calo peso <10% solo se nutrizione per os < 50% > 10 gg pz malnutriti BMI<18 calo pond.>10% alb <3,0 g/dl Nutrizione perioperatoria sino all’alimnetazione spontanea (>60% fabbisogno)

IS PARENTERAL NUTRITION ONCOLOGICALLY LOGICAL? AN and CT (Koretz et al 1984) IS PARENTERAL NUTRITION ONCOLOGICALLY LOGICAL?

INDICAZIONI a NUTRIZIONE IN CORSO DI CT -RT Considerando che i trials clinici non hanno valutato l’impatto del supporto nutrizionale in pz con malnutrizione o ipofagia su QV e PS trattamenti brevi Consenso unanime: In pz malnutriti o ipofagici candidati a CT-RT

INDICAZIONI a NUTRIZIONE IN CORSO DI MALATTIA INCURABILE MOLTO CONTROVERSO OBIETTIVI MIGLIORAMENTO qv MIGLIORAMENTO SOPRAVVIVENZA

INDICAZIONI a NUTRIZIONE IN CORSO DI MALATTIA INCURABILE PERFORMANCE STATUS >50 E ASPETTATIVA VITA >2 MESI NECESSITA’ DI VALUTARE STADIO ONCOLOGICO SINTOMI PROGNOSI SOPRAVVIVENZA STATO NUTRIZIONALE ALIMENTAZIONE PER BOCCA FUNZIONALITà APP. GI ATTITUDINE PSICOLOGICA DISPONIBILITà DI ASSISTENZA DOMICILIAREA’

INDICAZIONI a NUTRIZIONE IN ESITI DI TRATTAMENTI ONCOLOGICI E DISEASE FREE PZ. SOTTOPOSTI A INTERVENTI CHIRURGICI SULLE PRIME VIE AEREE E/O RT CON DISFAGIA PZ. CON RT ADDOMINO-PELVICACON ENTERITE SUBACUTA O CRONICA CON FISTOLE, SUOCCLUSIONI, MALASSORBIMENTO

VIA DI SOMMINISTRAZIONE FUNZIONE INTESTINALE ADEGUATA INSUFFICIENTE NP NE DURATA DURATA <30GG >30GG <15GG >15GG C.PER. CVC SNG STOMIA

Malnutrizione: indicatori di efficacia terapeutica nutrizionale nel paziente oncologico Variazione peso corporeo Appetito Intake calorico Misure più efficaci: QV ( EORTC QLQ-30*;euroQol EQ-5D°;ECOG^; Spitzer) Dinamometria Livello di attività fisica (PAL) Stato funzionale (e.g.,Karnofsky) *EORTC, European Organization for Research and treatment of Cancer; °EuroQol-5D,European quality of life 5-dimensional survey; ^ECOG,European Cooperative Oncology Group

Perdita di massa muscolare Strategie farmacologiche Perdita di massa muscolare Approcci nutrizionali

Trattamenti convenzionali: Considerazioni Counselling nutrizionale Nutrizione enterale Nutrizione parenterale Scarse evidenze di letteratura sull’efficacia di queste terapie nel rallentare la sindrome cachessia-anoressia There is little or no evidence to support the clinical efficacy of these conventional therapies to reverse weight loss and promote weight gain.

TERAPIA ORESSIZZANTE IN ONCOLOGIA Agenti inibenti la produzione di citochine: Corticosteroidi Pentossifillina Cannabinoidi Acidi grassi omega 3

Obiettivi della terapia oressizzante Aumento appetito Incremento intake alimentare spontaneo Incremento ponderale: Massa grassa Massa magra Liquidi Miglioramento qualità di vita Vantaggio economico(morbilità-mortalità, etc.) No effetti collaterali

Progestinici Medline: 99 lavori Megestrolo acetato (160-800 mg/die) Medrossiprogesterone (500-1000 mg/die) Migliora appetito Migliora intake alimentare Aumento peso corporeo (massa grassa) Effetti collaterali, durata terapia, non responders

Terapie emergenti Talidomide Melatonina Mirtazapina Beta 2 agonisti Grelina Eritropoietina GH Anticorpi specifici

Raccomandazioni Evidenza B: corticosteroidi, progestinici Evidenza C (solo in trials clinici): Ciproeptadina, Dronabinolo, metoclopramide, nandrolone,pentossifillina Evidenza B2: melatonina Evidenza D:mirtazapina Evidenza A (non utilizzare):Idralazina solfato (Desport JD Br J Cancer 2003)

FARMACONUTRIZIONE NEI PAZIENTI ONCOLOGICI:LA SFIDA MOLTI STUDI “IN VITRO” MOLTI STUDI IN VIVO SU ANIMALI POCHI STUDI CLINICI

Sukkar & Rossi Autoimm. Rev. 2004

FARMACONUTRIENTI PUTATIVI NEI Pz. ONCOLOGICI GLUTAMINA ARGININA NUCLEOTIDI LIPIDI (MCT; ACIDI GRASSI OMEGA-3) ANTIOSSIDANTI In corso di studio: PROTEINE DI SIERO DI LATTE GERME DI GRANO FERMENTATO

Glutammina (GLN) Nell’animale gli effetti protettivi della GLN sono universalmente accettati ed è stato dimostrato che l’aggiunta di glutamina alla dieta enterale migliora l’integrità della mucosa intestinale sia dopo irradiazione, sia dopo CT (Karatzas T. et al, Clin Nutr 1991; 10: 199-205.)

Glutammina (GLN) Nell’uomo risultati controversi. Cochrane Library (Murray S.M. et al, (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, 2002.) ha analizzato tutti gli studi pubblicati sugli effetti della supplementazione con GLN in pz sottoposti a TMO, CT di condizionamento e a pan-irradiazione . Sono stati identificati due principali gruppi di risultati:

Effetti dell’integrazione orale con GLN vs. placebo. (Murray S. M Effetti dell’integrazione orale con GLN vs. placebo. (Murray S.M. et al, (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, 2002.) 2 studi (82 pz.): significativa riduzione del tempo necessario alla normalizzazione del tasso di neutrofili circolanti (6,82 giorni IC 95% (1,67-11,98); p = 0,009). non differenze significative riguardo: durata dell’ospedalizzazione; variazioni del peso corporeo; durata del supporto nutrizionale; n° di emoculture positive; sopravvivenza a 100 giorni.

Effetti dell’integrazione parenterale con GLN vs. placebo. (Murray S.M. et al, (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, 2002.) 3 studi (103 pz.) dimostrano una riduzione della durata media della ospedalizzazione di 6,62 giorni (IC 95% (9,77-3,47); p = 0,00004). In 2 studi (73 pz): n°. emoculture positive significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con NP standard (OR: 0,23; IC 95% (0,08-0,65); p = 0,006). Non differenze significative riguardo: severità della mucosite; variazioni del peso corporeo; durata del supporto nutrizionale; incidenza GVHD > 2; durata della neutropenia; sopravvivenza a 100 giorni.

Esiguità delle casistiche Modalita’ di somministrazione variabili Glutamina nel paziente onco-ematologico considerazioni sul TCSE. Glutamitaly Consensus Conference SINPE, 2003 Esiguità delle casistiche Modalita’ di somministrazione variabili Dosi variabili Endpoints Bias metodologici nella raccolta dati Frequente utilizzo di endpoints surrogati Case-mix non accettabili Allo/auto Solidi/ematologici Fase di malattia Età

Ruolo dei lipidi per via parenterale nell’immunonutrizione I lipidi sono preferenzialmente utilizzati nel soggetto oncologico. Le emulsioni LCT possono sbilanciare il pattern immunitario attraverso una maggiore produzione di eicosanoidi e prostaglandine della serie 2. Gli MCT garantiscono una migliore profilo immunitario. L’olio d’oliva è ininfluente a livello immunitario.

Ruolo degli EPA  Risposta infiammatoria  Produzione di citochine pro-infiammatorie APPR attenuata  Livelli / attività dei fattori che inducono proteolisi (PIF) Diminuzione della perdita di peso correlata al tumore Aumento della sopravvivenza Based on numerous clinical research studies, dietary EPA (fish oil or pure EPA) has been shown to mediate a wide range of beneficial effects, including decreased inflammatory response, decreased cytokine production, lessened tumor-related weight loss, and increased survival in patients with malignant tumors. Such findings indicate that dietary EPA is a beneficial nutritional component for people with tumors. Can be difficult for patient to consume the large amount of fish oil capsules needed to obtain the necessary 2 g EPA per day..

Evidenze cliniche

EPA per os nel pz. oncologico Prolungata sopravvivenza Significativo miglioramento nel Karnofsky performance status Diminuzione della produzione di TNF dopo assunzione di olio di pesce 100 Max epa 80 Placebo 60 Cumulative Survival (%) The survival rate was significantly increased in the group receiving EPA compared to placebo controls (P< 0.025). The best survival rates were observed in the well-nourished, EPA-supplemented patients. Compared to placebo, EPA also significantly enhanced immunologic response (T-helper: T-suppressor lymphocyte ratio) in the malnourished, EPA-treated group (p, 0.05). Prolonged survival in well nourished and malnourished treated groups Significant improvement in Karnofsky performance status in malnourished treated group Decrease in TNF production in malnourished group, which was reversed with fish oil p<0.025 n=60 40 20 0.0 200 400 600 800 Survival (days) Adapted from Gogos, 1998 Cancer 82:395

Modificazioni di peso e LBM dopo 8 settimane nel gruppo con omega 3 vs gruppo di controllo p = NS 1.46 1.6 1.4 1.21 1.2 EXP Controls 1 kg 0.8 0.46 0.6 EXP: prodotto sperimentale (ProSure) La diapositiva mostra gli incrementi di peso e di massa magra per i gruppi di controllo ed EXP che assumevano 1,5-2 confezioni al di. Se osserviamo in dettaglio i dati sull'incremento di peso e di massa magra si vede come il gruppo sperimentale EXP guadagnò più massa magra del gruppo di controllo, e questo è clinicamente molto rilevante. 0.4 0.09 0.2 weight LBM n = 30 n = 26 n = 28 n = 22 Fearon et al 2003

Variazioni della LBM conseguenti ad EPA nel tumore pancreatico. EXP: p = 0,036 r = 0,332 Controlli = NS LBm (kg) Nel gruppo sperimentale EXP si osserva una correlazione positiva fra l'assunzione di ProSure, il peso e la massa magra. Correlazioni simili non furono evidenziate nel gruppo di controllo. cans Fearon et al 2003

Effetti sul livello di attività fisica p=NS p=0.005 livello basale TEE/REE PAL inbedded PAL: livello di attività fisica (Physical Activity Level) PAL: TEE/REE TEE: spesa energetica totale. misurata con il “metodo dell’acqua doppiamente marcata” REE: spesa energetica a riposo – misurata tramite calorimetria indiretta.   Il PAL è un indice creato per valutare oggettivamente la qualità di vita e lo stato funzionale. Esso è un parametro sofisticato, laborioso da estrarre e costoso. È necessario un piccolo campione per raggiungere la significatività statistica. All’inizio dello studio, entrambi i gruppi avevano livelli di attività fisica che li costringevano, si può dire, a letto (1,2-1,3). Dopo otto settimane, il gruppo sperimentale (EXP-ProSure) aveva migliorato il suo PAL a normali livelli di sedentarietà (1.5), mentre il gruppo di controllo rimaneva confinato a letto. Il livello di attività fisica (PAL) è stato anche associato con lo stato della performance misurato con lo score Karnofsky. Gruppo di controllo (n=12) Gruppo sperimentale (n=7) Moses et al., BJC 2004; 90:996

IMMUNONUTRIENTI : miscele arricchite di Arg, nucleotidi e omega-3 ) nei Pz. ONCOLOGICI CHIRURGICI 3 trial randomizzati dimostrano ridotte infezioni postoperatorie con a NE vs NP preoperatoria in paziente severamente malnutriti con neoplasie del tubo digerente Braga et al Crit Care Med 2001; Pacelli et alArc Surg 2001; Bozzetti et al Lancet 2001)

WHEY PROTEIN

Table 1 – Amounts of sulphur amino acids, liver glutathione and tumour data for rats fed various diets1. Sukkar & Bounos RINPE; 2004

Effetto della intossicazione acuta con tetracloruro di carbonio sul glutatione epatico e circolante dopo proteine di siero di latte vs caseina in ratti sprague -dawley Materiali e metodi 36 ratti Sprague-Dawley maschi del peso medio di 200±25 gr. Gruppo C = 18 ratti, a dieta liquida per ratti priva di antiossidanti, con Caseina (19%). (Lieber-De Carli – Laboratori Piccioni) Gruppo P = 18 ratti, a dieta con P ultracentrifugate e ultrafiltrate non coagulate a caldo (19%). (Prother ®, AFR, Milano) Durata dello studio: 3 settimane

GSH tot sangue (nEq/ml) Risultati 13± 3(d) 7 ± 1 9 ± 1 6 ± 1 GSSG sangue (nmol/ml) 1368 ± 69 (c) 1188 ± 40 1088 ± 48 1528 ± 86 (f) GSH tot sangue (nEq/ml) 231 ± 90 (b) 27.95 ± 5.250 77 ± 10(e) 30 ± 5 GSSH fegato (nmol/gr) 4994 ± 652 (a) 2431 ± 456 2196 ± 323 2043 ± 258 GSH tot fegato (nEq/gr) P-CCl4 P-CTR C-CCl4 C-CTR a)p<0,001 vs C-CTR; p<0,01 vs C.CCl4; p<0,001 vs P-CTR; e) p<0,01 vs C-CTR; f) p<0,01 vs C-CCl4 e vs P-CTR b) p<0,05 vs C-CTR e vs C.CCl4 c)p<0,001 vs C-CTR; p<0,01 vs C.CCl4; p<0,001 vs P-CTR d) p<0,05 vs C-CTR; p<0,01 e vs P-CTR

AN OPEN TRIAL OF WHEY PROTEIN ISOLATE IN PATIENTS UNDERGOING RADIOTHERAPY Proponents: Dr. S.G.Sukkar U.O. Dietetica e Nutrizione Clinica Prof. D.Scarpati U.O. Radioterapia Universitaria Azienda Ospedale-Università S.Martino di Genova

39 patients were evaluable after 1 , 2 and 4 months of treatment PROINFLAMMATORY CYTOKINES AND LEPTIN BEFORE AND AFTER 1, 2 AND 4 MONTHS OF TREATMENT 39 patients were evaluable after 1 , 2 and 4 months of treatment pg/ml N.S. ng/ml p=0.021 pg/ml P<0.0001 p=0.011 p=0.025 p=0.0006 p=0.01 p=0.016 p=0.016 Results are expressed as mean values. Significance was calculated by Student’ t test for paired data. N.S. not significant Mantovani G, et al Cancer Epidemiol, Biomarkers and Prev, 2004, 13:1651-9 and 2006,15:1030-4

CORRELATION BETWEEN LBM CHANGES AND CHANGES OF CLINICAL, NUTRITIONAL/FUNCTIONAL, LABORATORY AND QUALITY OF LIFE VARIABLES Spearman’s r p CLINICAL ECOG PS -0.09 0.568 NUTRITIONAL/FUNCTIONAL APPETITE 0.08 0.664 GRIP STRENGHT 0.01 0.949 LABORATORY IL-6 -0.40 0.013 TNFa -0.17 0.321 LEPTIN +0.26 0.121 ROS 0.11 0.529 GPx 0.05 0.747 QL QUESTIONNAIRES EORTC QLQ C30 0.17 0.303 EQ-5D INDEX 0.02 0.913 EQ-5D VAS 0.28 0.097 MSFI-SF 0.21 0.271

A multicentric prospective open trial on quality of life (QL) and oxidative stress in pts affected by advanced head and neck cancer treated with a new benzoquinone rich product derived from fermented wheat germ (Avemar). S. G. Sukkar1, G. Ragni1, G. M. Rovera2, G. Chiavenna3, A. Giannoni4, G. Ronzani5. 1Dietetics and Clinical Nutrition, University Hospital San Martino of Genoa, Genova, Italy, 2Dietetics and Clinical Nutrition, Ospedale Evangelico, Torino, Italy, 3Dietetics and Nutritional Unit, Ospedale di Lecco, Lecco, Italy, 4Artificial Nutrition Unit, ASL, Carrara, Italy, 5Dietetics and Nutritional Unit, Ospedale di Montecchio Maggiore, Montecchio Maggiore (Vi), Italy. Clinical Nutr 2004

Patients: 73 Head-Neck cancer (HNK) pts Stage: IIIa, IIIb, IV TNM Age: 45-65 y 34 Avemar (A) and 39 Control (C) Oral feeding: 13 pts A; 15 pts C Enteral feeding: 21 pts A; 24 pts C

Results: The product was generally well tolerated by mouth in the 61,5% of pts (8/13) (Wilcoxon test: p = n.s. for all the symptoms) (table 1). QL improves statistically at 60 days of treatment (Wilcoxon test: p = 0.0491) (table 2). DROMs are significantly elevated in cancer pts: after 2 months of avemar they decrease significantly (table 3). Total lymphocyte count decreases in both groups according to the progression of the disease (table 4).

Table 2: Quality of life (Spitzer Index) Avemar 0 vs 60: Wilcoxon test: p = 0.051

Table 3: DROM Test in HNK following Avemar® Sukkar et al 2004 0 vs 60: P=0,038 Reference value in healthy peoples (Cornelli et al:J Nutr 2001) 250-300 IU CARR

Conclusioni La NUTRIZIONE CLINICA RAPPRESENTA LA VIA COMPLEMENTARE AL TRATTAMENTO ONCOLOGICO GLI OBIETTIVI SONO STRETTAMENTE CORRELATI CON QUELLI DELLA TERAPIA ONCOLOGICA OVVERO: GUARIGIONE > SOPRAVVIVENZA CONTROLLO DEI SINTOMI > QUALITA’ DI VITA

>Sopravvivenza >Qualità di vita Percorsi diagnostici-terapeutici in oncologia Flow-chart oncologica Flow-chart nutrizionale Valutazione stato nutrizionale Valutazione ingesta stadiazione Terapie oncologiche I linea Counselling nutrizionale/NA Controlli periodici Controlli periodici Rivalutazione stato nutrizionale Rivalutazione ingesta ristadiazione Terapie oncologiche II linea Counselling nutrizionale/ NA(ospedale-hospice)/NAD >Sopravvivenza >Qualità di vita

Samir.sukkar@hsanmartino.it