TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL TUMORE DEL TESTICOLO Dott. A. M. Alberti Ospedale Sandro Pertini UOC Oncologia Medica Dir. E. Cammilluzzi ROMA 20-21 settembre 2010

Nel 2005, negli USA, 1.372.910 persone si sono ammalate di tumore e di queste il 4% (circa 55.000) aveva meno di 35 aa Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006

INCIDENZA

Classificazione TNM (1) Tumore primitivo (pT) L’estensione del tumore primitivo è classificata dopo orchiectomia radicale pTx tumore primitivo non definibile pT0 tumore primitivo non evidenziabile (ex cicatrice nel testicolo) pTis tumore germinale intratubulare (ca in situ) pT1 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo senza invasione vascolare/linfatica; il tumore può invadere l’ albuginea, ma non la vaginale pT2 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo con invasione vascolare/linfatica, o tumore che si estende attraverso l’ albuginea con coinvolgimento della vaginale pT3 tumore che invade il funicolo spermatico con o senza invasione vascolare/linfatica pT4 tumore che invade lo scroto con o senza invasione vascolare/linfatica

Classificazione TNM (2) Linfonodi regionali (N) Nx i linfonodi regionali non possono essere definiti N0 non metastasi nei linfoodi regionali N1 metastasi in un unico linfonodo di  max  2 cm o in diversi linfonodi ognuno dei quali con  max  2 cm N2 metastasi in un unico linfonodo di  max > 2 cm ma < 5 cm o nei diversi linfonodi ognuno dei quali con  max > 2 cm ma < 5 cm N3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm pNx i linfonodi regionali non possono essere definiti pN0 non metastasi nei linfonodi regionali pN1 metastasi in un unico linfonodo  max > 2 e in  5 linfonodi ognuno con  max  2 cm pN2 metastasi in un linfonodo di  max > 2 cm ma < 5 cm o in 1-5 linfonodi ognuno dei quali di  max > 2 cm ma < 5 cm; o estensione extralinfonodale del tumore pN3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm

Classificazione TNM (3) Metastasi a distanza (M) MX le metastasi a distanza non possono essere definite M0 non metastasi a distanza M1 metastasi a distanza - M1a metastasi ai linfonodi non regionali o al polmone - M1b metastasi viscerali non polmonari

* Marcatori tumorali sierici (S) Stadiazione Stadio 0 pTisN0M0S0 Stadio IA PT1N0M0S0 Stadio IB pT2-4N0M0S0 Stadio IS Any pT /TxN0M0 S1-3 * Stadio IIA Any pT/TxN1M0 S0-1 * Stadio IIB Any pT/TxN2M0 S0-1 * Stadio IIC Any pT/TxN3M0 S0-1 * Stadio IIIA AnyT/Tx Any N M1a S0-S1 * Stadio IIIB Any pT/Tx any N M1a S2 * Stadio IIIC Any pT/Tx any N1-3 M0 S3 * Any pT/Tx any N M1a S3 * * Marcatori tumorali sierici (S)

Marcatori tumorali sierici (S) Marcatori normali S1 LDH < 1,5 x v.n. e hCG < 5000 e AFP < 1000 S2 LDH 1,5-10 x v.n. o hCG 5000-50000 o AFP 1000-10000 S3 LDH 10 x v.n. o hCG > 50000 o AFP > 10000

Diagnostica per immagini (TC) Aspetti diagnostici Marcatori Alfafetoproteina - emivita 5-7 giorni BHCG – emivita 1-2 giorni Diagnostica per immagini (TC) Nella diagnostica dei linfonodi di 3 cm - falsi negativi 9-10% - falsi positivi 40-50%

STADIO I (malattia localizzata al testicolo) SEMINOMA (SGCT) NON-SEMINOMA (NSGCT) - Le ricadute cliniche nel seminoma sono del 20%, nel non-seminoma del 30% in pazienti sottoposti a sola osservazione. - Alto rischio il 65% dei pazienti rimane libero da malattia

Fattori di rischio Invasione linfovascolare (presente nel 30% dei casi in stadio I) % di cellule embrionali Dimensione del tumore primitivo Assenza di elementi del sacco vitellino Elevata attività proliferativa

TERAPIA NELLO STADIO I NON-SEMINOMA BASSO RISCHIO - Sorveglianza (RPLND) ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – RPLND

RPLND NELLO STADIO I PRO Scarsa morbilità Rischio modesto di infertilità (10%) Bassa % di ricadute addominali (1-2%) Trattamento di tumori chemioresistenti Ricadute dopo RPLND in genere chemiosensibili Ridotta necessità di imaging addominale

CONTRO Il 70% dei pazienti operati di RPLND risultano negativi per metastasi linfonodali (Stadio I patologico) Il 30% è N + e dovrà ricevere addizionalmente alla chirurgia 2 cicli di BEP Ricadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHT

SEMINOMA 85% dei pazienti si presenta con seminoma in stadio I Il comportamento biologico è meno aggressivo del non-seminoma Il rischio di ricaduta è del 15-20% La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il rischio di ricaduta al 3-4% con dosi di 20-25 Gy

Radioterapia infradiaframmatica paraortica (20-30 Gy) nel seminoma Considerare RT dei LN ileoinguinali ipsilaterali Controindicazioni relative: rene pelvico malattie infiammatorie intestinali precedente RT

Radioterapia vs chemioterapia nel seminoma Il confronto tra radioterapia e chemioterapia con CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del 94.8% per la CHT vs 95.9% per la RT, con un numero lievemente minore di seconde neoplasie nella popolazione sottoposta a CHT Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 cicli di CBP AUC 7 Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente noto per questo tipo di chemioterapia

TERAPIA STADIO II e III non-seminomi Sono rappresentati da malattia localmente avanzata o da linfonodi sottodiaframmatici positivi istologicamente. non-seminomi Il trattamento è essenzialmente chemioterapico, con la possibilità della RPLND nello stadio II con marcatori negativi seminomi Radioterapia nello stadio II con dosi di 35-40 Gy ed estensione del campo ai linfonodi paraortici ed ileoinguinali e ipsilaterali

Osservazione pN0 Osservazione o EP x 2 o BEP x 2 pN1 Dopo RPLND Osservazione o EP x 2 o BEP x 2 (preferita) pN2 CT come nel good-risk: EP x4 o BEP x3 (preferita) pN3

Management dello stadio III in relazione alla risposta Osservazione o RPLND Risposta completa, marcatori negativi teratoma o necrosi osservazione Risposta parziale, masse residue con AFP e HCG normali Resezione chirurgica di tutte le masse residue residui embrionali, sacco vitellino, coriocarcinoma o elementi di seminoma 2 cicli EP o TIP o VelP Terapia di salvataggio Risposta incompleta

PET e tumori del testicolo Diagnosi e stadiazione locale Identificazione della malattia ricaduta o residua Risposta alla terapia

Profilo genomico e risposta nei tumori del testicolo Diversa risposta ai trattamenti in funzione del profilo genetico: analisi di 5 cluster di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella apoptosi nei seminomi Up-regulated Down-regulated

Qualità di vita e sopravvivenza durante e dopo la cura Effetti precoci Neutropenia ed infezioni Nausea/vomito Alopecia Neuropatie

Effetti a media e lunga durata Fatigue Disturbi della sessualità e della fertilità Problemi cardiovascolari (ipertensione, vasculopatie e cardiopatie) Neurotossicità Sindrome metabolica Tossicità vascolare Ricadute tardive e seconde neoplasie

Il counselling circa la preservazione della fertilità prima di un trattamento oncologico è ancora considerato “secondario” Quinn et al., “Journal of Clinical Oncology”, 2009

45% invia a counselling dai medici della riproduzione” Un sondaggio condotto tra pediatri, oncologi, chirurghi e radioterapisti: 61% informa i propri pazienti oncologici circa la possibile riduzione della fertilità 45% invia a counselling dai medici della riproduzione” Duke University (USA) Forman E.J et al., “J Reproduction Medicine”, 2009

Tecniche per preservare la fertilità negli uomini - Crioconservazione del seme - Crioconservazione del tessuto testicolare - Estrazione degli spermatozoi dal testicolo - Protezione dei testicoli dalle radiazioni Candidati ideali - Dopo la pubertà tutti i pazienti oncologici prima della chemio o radioterapia - Prima o dopo la pubertà, da effettuare chirurgicamente prima della chemio o radio terapia - Dopo la pubertà, si può effettuare sia prima che dopo il trattamento chemio o radio terapico - Prima o dopo la pubertà, riduce la quantità di radiazioni alle gonadi, non protegge dalla chemio

Fertilità e tumore del testicolo Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale del testicolo sono sub-fertili (conta spermatica < di 13x106) o hanno delle anomalie qualitative dello sperma, il 5% sono azospermici Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta percentuale ed infertilità dal 2 al 23% In genere la ripresa della riproduzione dello sperma avviene dopo 1-2 anni Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza l’utilizzo del seme criopreservato Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT di salvataggio o HD-CHT hanno figli

Fertilità e tumore del testicolo Follow up mediano: 11 anni 1814 pz con tumore monolaterale (1980-1994) Fertilità nei pz non trattati 85% Fertilità nei pz trattati 63% - chirurgia nerve-sparing (80-85%) - RT e/o CHT (60-70%)

Malattie cardiovascolari Ipertensione, dislipidemia ed infarto del miocardio sono aumentati dopo BEP. Ad un follow-up di 18 anni il maggior rischio è del 2,1 per i minori di 45 anni e dell’1,9 per i soggetti compresi tra 45 e 54 anni. La fisiopatologia è multifattoriale con: iperaldosteronismo, aumento della renina, ipomagnesiemia.

Sindrome metabolica E’ una sindrome caratterizzata da obesità, diabete mellito insulino-resistente, dislipidemia ed ipertensione che compare nel 25% dei pazienti con tumori germinali del testicolo sottoposti a chemioterapia con cisplatino. Tali pz presentano un rischio più elevato di malattie cardiovascolari

Tossicità vascolare Il fenomeno di Raynaud è presente nel 7% dei pazienti sottoposti a BEP e non nei trattati con EP.

Neurotossicità Ad un follow-up mediano di 10.7 anni dopo BEP, il 29% dei pazienti presenta persistenti parestesie ed il 21% ha difetti di udito; la qualità di vita non è tuttavia persistentemente ridotta.

Ricadute tardive Sono le riprese di malattia che avvengono dopo 2 anni dalla fine del trattamento. - Per i seminomi il 30% delle ricadute avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni. - Le ricadute tardive nei non-seminomi sottoposti a chemioterapia con CR iniziale sono in genere retroperitoneali (3%).

Seconde neoplasie Il rischio di seconde neoplasie di tumori germinali del testicolo a 15 anni è circa del 2%, tuttavia il rischio di ricaduta non si estingue anche dopo 35 anni. Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio dopo CHT e/o RT, alto con le terapie di salvataggio o l’associazione di radiochemioterapia. Le neoplasie riportate sono le più varie (polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e melanoma oltre ai tumori ematologici).

Rischio da esposizione a radiazioni nel follow-up TC torace addome pelvi con mdc (8-16 mSv fino a 45 mSv) PET-CT (34 mSv)

Aspetti sociali Lavoro Famiglia Assicurazioni Sport Rapporti con i pazienti e le associazioni

Obiettivi Miglioramento della sopravvivenza e dei risultati della qualità di vita Miglioramento della pratica medica e riduzione delle procedure inappropriate Educazione medica, auto- valutazione e rapporto con i medici non specialisti Identificazione delle aree di ricerca