1 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI (MKD) Dottoranda: dott.ssa Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia Relazione III anno 29 Settembre 2009
2 Difetto di mevalonato chinasi (MKD)
3 Autosomica recessiva Malattia rara (200 casi registrati in Esordio precoce Evento scatenante: vaccinazione, stress, piccole infezioni Episodi febbrili 3-5 gg ogni 2-12 wks SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA: -Dolore addominale e/o vomito e/o diarrea -Artralgia/artrite -Linfoadenopatia -Eritema cutaneo -Afte orali In alcuni casi più gravi coinvolgimento SNC Mevalonico aciduria Malattia orfana di trattamento eziologico specifico Sindrome da iper-ID
4 Una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di geranil- geranilazione che attiva la caspasi 1 (IL1β) HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB- dependent caspase-1 activation Kuijk LMKuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ.Beekman JMKoster JWaterham HRFrenkel JCoffer PJ Blood Nov 1;112(9): Epub 2008 Aug 6.
5 Obiettivi del progetto I)Costruire un modello malattia “in vivo” ed “in vitro” che riproduca il fenotipo infiammatorio della malattia; II) Identificazione e valutazione di possibili interventi farmacologici: - isoprenoidi (GOH, FOH, GGOH) - inibitori della farnesil transferasi (FTI)
6 MK ALD …per creare il modello malattia
7 in vitro IL-1 0 44 h20 LPSALD 1 3 day0 MDP 2 SAA ALD in vivo Decreased levels of serum cholesterol correlate with the consumption of anti- inflammatory isoprenoids in a model of mevalonate kinase deficiency A. Marcuzzi, G. Decorti, A. Ventura and Alberto Tommasini Inflammation Research, short communication Submitted 2009
8 L’ALD in associazione a uno stimolo infiammatorio (LPS/MDP) costituisce un buon modello, in vitro e in vivo, dell’episodio infiammatorio acuto tipico della MKD. ALD riduce gli intermedi isoprenoidi della via metabolica e quindi rende più suscettibili a stress cellulari (ad esempio esordio episodi febbrili ricorrenti dopo vaccinazione o piccola infezione) Quindi…
9 ISOPRENOIDI 0 44 h20 LPSALD 0 44 h20 LPSALD GOH 10µM
10 GOH 250 mg/Kg ISOPRENOIDI
11 GGTI-298: proinfiammatorio Man-A e ZAA: anti infiammatorio Manipulation of the isoprenoid/cholesterol pathway in celular and animal models of mevalonate kinase deficiency. De Leo L., Marcuzzi A., Paoluzzi E., Decorti G., Tommasini A., Ventura A., Pontillo A. Pediatric Resarch Submitted Alcuni farmaci anti tumorali (Tipifarnib®, Lonafarnib ®) agiscono come inibitori della farnesil transferasi !!! INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI 0 44 h20 LPSALD 0 44 h20 LPSALD Man A: 10µM
12 INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI ManA 7.5 mg/Kg
13 … dato il potenziale anti infiammatorio degli isoprenoidi e degli inibitori della farnesil-transferasi: è possibile ipotizzare una loro sinergia??? VERIFICA !! Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib®
14 Anti–Inflammatory Effect Of Protein Farnesyltransferase Inhibitor and Isoprenoid On MKD Cellular Model A.Marcuzzi, L. De Leo, G. Decorti, A. Pontillo, A, A.Ventura and A. Tommasini. J. Of Pharmacolgy and Experimental Therapeutics, Submitted ISOPRENOIDI + INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI
15 Conclusione Gli isoprenoidi e gli inibitori della farnesil transferasi presentano una significativa azione anti infiammatoria nei modelli malattia di MKD da soli o…meglio in combinazione!!