Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE E OSTETRICHE Area Materno-Infantile Medicina dell’Età Prenatale Lezione 2 Gianluigi Pilu gianluigi.pilu@unibo.it

Mortalità infantile (< 1 anno di vita) 1999 Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics

Cause di mortalità infantile (%) nelle nazioni sviluppate Al momento attuale, le anomalie congenite sono la prima causa di morte infantile nel mondo occidentale. Hanno superato sia la prematurità, che la morte improvvisa del lattante, che le complicazioni della gravidanza e l’asfissia perinatale.

Infant mortality rate (overall and attributable to congenital anomalies) 1950-1994 in 36 countries Rosano et al J Epidemiol Community health 2000, 54;660-4 :10.000 infants

% Infant mortality rate attributable to congenital anomalies 1950-1994 in 36 countries Rosano et al J Epidemiol Community health 2000, 54;660-4

Anomalie congenite: impatto clinico Ricoveri totali 30% 85% 25% 20% 8% Aborti spontanei 1° trimestre 2° trimestre Morti perinatali Morti < 1 anno Morti 1-9 anni Morti 10-14 anni Ricoveri ripetuti 70% Al momento attuale, le conseguenze delle anomalie congenite sono notevoli. Anomalie sono presenti nell’85% degli aborti spontanei al primo trimestre, nel 25% di quelli al secondo trimestre, e nel 25% delle morti perinatali. Anche il contributo alle morti in epoche più avanzate della vita è considerevole: il 25% delle morti entro il primo anno, il 20% di quelle entro i 10 anni, l’8% di quelle antro 15 anni. La morbilità è più difficile da valutare; è noto comunque che il 30% dei ricoveri in ambiente pediatrico riguarda bambini con anomalie congenite, e che la quota sale al 70% quando si considerano i ricoveri ripetuti.

Screening delle malformazioni

Criteri di efficienza di un programma di screening Sensibilità (Sens) Falsi positivi (FP) Valore predittivo positivo (VPP) % feti affetti con test positivo % feti non affetti con test positivo probabilità che il feto sia affetto quando il test è positivo L’efficienza di un programma di screening viene di solito valutata sulla base di tre parametri principali: da un lato la sensibilità, vale a dire la proporzione di individui affetti che hanno un test positivo e sono quindi correttamente identificati, che deve essere sufficientemente alta; dall’altro lato, il tasso di falsi positivi, vale a dire la proporzione di individui sani che hanno un test positivo; nel caso specifico, questa proporzione rappresenta il numero di amniocentesi-CVS che devono essere eseguiti; naturalmente, questa proporzione deve essere sufficientemente bassa; infine, considerando la natura invasiva di amniocentesi e CVS, diventa particolarmente importante il valore predittivo positivo, che rappresenta il rischio che la malattia sia effettivamente presente quando il test è positivo; questo valore deve essere sufficientemente alto; nel caso specifico, questo valore deve essere confrontato con il rischio di aborto legato alla procedura invasiva.

Età, NT, b-hCG e PAPP-A a 11-14 settimane: il test combinato sensibilità T21 per FPR 5% 20 40 60 80 100 age 30% age +  hCG + PAPP-A 60% age+ NT 75% +NT 90%

Anomalie congenite: frequenza Anomalie maggiori evidenti alla nascita evidenti in seguito Anomalie minori 2,5% 2-3% 10% Fino a non molti anni or sono, l’interesse degli ostetrici nei confronti delle anomalie fetali era limitato alle malformazioni potenzialmente associate a distocia. L'introduzione della diagnosi prenatale, ha notevolmente modificato questa attitudine. D'altra parte, nel corso degli ultimi venti anni, il panorama della patologia fetale è profondamente mutato. Alcune condizioni, traumi e asfissia in travaglio di parto e infezioni perinatali non sono state eliminate, ma sono state considerevolmente ridimensionate. Le anomalie congenite, che storicamente contribuivano in minima proporzione alle perdite perinatali, hanno dimostrato una maggiore resistenza ai tentativi di controllo, e si sono progressivamente portate in primo piano. Sappiamo dagli studi epidemiologici che anomalie maggiori sonoevidenziate nel 2,5% dei nati. In un altro 2-3% dei casi vengono riconosciute nelle settimane o anni successivi. Anomalie minori sono presenti nel 10% dei casi.

Anomalie congenite: categorie principali Malformazioni Isolate Multiple Anomalie cromosomiche Malattie genetiche/metaboliche/ funzionali

Major malformations by organ system (%) New York State Registry 1998-2001

Ecografia ostetrica

‘Vedere’ con gli ultrasuoni

Esame di screening (di base) Esame diagnostico (dedicato)

8 settimane 10 settimane 11 settimane 12 settimane 13 settimane 19 settimane 37 settimane

L’ecografia in gravidanza Permette di ‘vedere’ il feto gli annessi, consente esami dettagliati di morfologia e dimensioni Innocua, di rapido impiego e di ‘basso’ costo Utile in una vasta gamma di situazioni cliniche Risultati variabili in funzione di strumentazione e esperienza dell’operatore (tecnica non automatica ma ‘artigianale’ molto operatore-dipendente); tutti gli specialisti in grado di utilizzare a un qualche livello la metodica Esame su indicazione o uso routinario?

Uso routinario dell’ecografia Diffuso in molti paesi del mondo Scopo principale: datazione della gravidanza, diagnosi di gemelli e anomalie fetali Rivela altri elementi potenzialmente utili in casi specifici: localizzazione della placenta, dimensioni del feto, altri

Impiego routinario ecografia in gravidanza in Italia Primo trimestre: numero di feti, vitalità fetale, datazione della gravidanza (? Screning anomalie cromosomiche) Secondo trimestre: diagnosi di malformazioni fetali, altre (anomalie di inserzione della placenta, ecc) Terzo trimestre: crescita fetale, altre (malformazioni, )

Datazione della gravidanza: esame obiettivo 40 settimane 26 settimane 12 settimane

Datazione ecografica della gravidanza: premessa Nella prima metà della gravidanza (< 22 settimane) la variabilità biologica è piccola e i disturbi della crescita sono rari

Parametri ecografici per la datazione Lunghezza vertice sacro (LVS) < 14 settimane Diametro biparietale (DBP) 14-22 settimane

Datazione della gravidanza

Datazione della gravidanza: quale è il metodo migliore Datazione della gravidanza: quale è il metodo migliore? Campbell et al: Ob Gyn 65:613, 1985

Predizione dell’epoca di parto in 15,000 pazienti Tunon: Ultrasound Obstet Gynecol 8:178, 1996. ECOGRAFIA AMENORREA

Effetto della datazione ecografica sulla epoca di parto

Ultime mestruazioni o biometria ecografica? Se la storia mestruale è buona, usare le ultime mestruazioni Se l’epoca mestruale è incerta, usare l’ecografia (< 22 settimane!) Se l’epoca mestruale è buona, ma l’ecografia suggerisce una differenza > 7 giorni, usare l’ecografia ? Usare sempre e comunque ecografia

Perché è importante una precisa datazione della gravidanza? Nel 15% dei casi anamnesi mestruale non disponibile o inattendibile Parto pretermine e parto post-termine comportano un rischio aumentato per il feto Tutte le gravidanze sono sottoposte a controlli ad epoche specifiche (es. ecografia morfologica, amnio/CVS)

Diagnosi di gemellarità Due gemelli, due camere Due gemelli, una camera GEMELLI BICORIALI GEMELLI MONOCORIALI

Efficacia della ecografia nella predizione delle anomalie Ecografia diagnostica (esame dedicato eseguito da operatori esperti su popolazioni a rischio aumentato): identifica 80-90% delle anomalie; utilità indiscussa Ecografia di screening (esame di base eseguito da operatori di media esperienza sulla popolazione generale): identifica il 40-50% delle anomalie; utilità scientificamente discussa, entrato nella prassi ostetrica in Italia e molti paesi sviluppati (non in tutti)

Sensitivity of midtrimester ultrasound in 12 studies on low risk patients

Sensitivity in the two Belgian multicentric studies 1984-89 1990-92 p Overall 0.40 0.51 0.05 < 24 weeks 0.21 0.41 0.04

Anomalies detected per 1000 pregnancies in 12 studies on low risk pregnancies

Ultrasound screening for fetal anomalies in low-risk pregnancy Great national/regional variations In many recent studies midtrimester ultrasound detects about 1 anomaly : 100 fetuses or more, which is close to 50% of the anomalies diagnosed at birth

Routine U/S and perinatal mortality: a meta-analysis of RCTs (Neilson 1994)

The difference between Helsinki and RADIUS RCTs Termination of pregnancy after diagnosis of fetal anomalies Routine US controls Helsinki 11/4583 0/4309 RADIUS 9/7865 4/7865

Sensitivity in the prediction of major anomalies < 24 weeks in the RADIUS study Anomaly Cases sensitivity Anencephaly 3/3 1.00 Spina bifida 3 / 4 0.75 Major CHD 5/19 0.26 BRA/BDKD VSD/ASD 0/21 Clubfoot 1/20 0.05 Cleft lip/palate 1/8 0.12

Ecografia ostetrica: torace fetale a 22 settimane Visualizzazione con alto livello di risoluzione in tempo reale Metodiche integrate: Doppler colore

Screening for CHD in low risk patients: basic vs expert scan Basic exam Expert exam Achiron, 1992 0.48 0.78 Bromley, 1992 0.63 0.83 Stumpflen, 1996 - 0.85

Increased survival rate after prenatal diagnosis of hypoplastic left heart Tworetzky: Circulation 103:1269, 2001 POSTNATAL PRENATAL p Cases 38 14 Tricuspid insufficiency 50% .001 Right ventricular dysfunction 40% .004 Acidosis 0.7% .005 Restrictive AS 18% 20% .46 Early death 13/25 (52%) 0/14 .009

Prenatal diagnosis of TGA decreases early mortality and morbidity Bonnet: Circulation 99:916, 1999 POSTNATAL PRENATAL p Cases 250 68 Age at admission (hr) 73 + 210 2.2 + 2.8 <.01 Mechanical ventilation 95/250 (38%) 12/68 (18%) Metabolic acidosis, MOF 58/250 (23%) 8/68 (11%) <.05 Early death 35/250 (14%) 0/68 Hospital stay (hrs) 30 + 17 24 + 11

Cost to detect an anomaly in different screening programs Cost per exam Detection rate Cost per anomaly RADIUS 200 $ 4:1000 $ 48.703 Amnio > 34 yrs 1000 $ 14:1000 $ 70.611 California 3-screen 80 $ 2.5:1000 $ 35.350

Estimates of costs of birth defects (US $, according to different discount rates) Waitzmann: Inquiry 31:188, 1994

US diagnosis of anomalies in low risk pregnancy: is it cost-effective? A cost advantage of detecting anomalies is plausible but difficult to demonstrate Calculating the cost of surviving infants is extremely difficult Calculating the cost of routine sonograms in countries with Detecting anomalies is not the same as preventing anomalies The benefit of detecting fetal anomalies may not be measurable

Soft markers, subtle anomalies, borderline findings

The problem with soft markers Boyd, Chamberlain, Hicks: Lancet 352:1577, 1998 During a six years’ period the report of soft markers increased significantly Soft markers increased the sensitivity in the detection of anomalies from 51 to 55% They also caused a 12-fold increase in the false positive rate (from < 1:2000 to 1:188)

Doubts will persist long after false positives have been negated Prenatal screening and diagnosis: some psychological and social issues Green JM: Br J Obstet Gynaecol 98:871, 1991 To have doubt cast upon the health of the fetus is very stressful especially for a woman with no a priori reason to consider herself at risk Doubts will persist long after false positives have been negated

For the rest of their lives together, she realized, she would be assessing everything [the boy] did in terms of normality and abnormality, sane and insane… Thomas M. Disch: The M.D., A. Knopf, NY, 1991

Screening delle malformazioni Tutte le donne in gravidanza dovrebbero fare una ecografia a 20 settimane Se ci sono problemi specifici: eco diagnostica e/o amnio/CVS Benefici addizionali: datazione, gemelli