Sclerosi Multipla Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866 Caratterizzata da multiple aree di danno mielinico ed assonale, associato ad attività infiammatoria “placche”, disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale. Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Sclerosi Multipla Aree di danno mielinico ed assonale con componente infiammatoria, disposte in sedi tipiche: - Periventricolare - Centri semiovali - Transcallosale - Sottocorticale - Infratentoriale - Sostanza bianca midollare Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Epidemiologia e latitudine Prevalenza fortemente dipendente dalla latitudine Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni) > 30/100 000 5-30/100 000 < 5/100 000 Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica Età di comparsa Rapporto tra sessi: 2F/1M Alto rischio Nordeuropei Bianchi USA Canadesi 20 - 40 anni Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei Neri africani Orientali Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Fattori genetici In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è: - < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%) La presenza dell’allele HLA-DR2 aumenta il rischio di SM Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000 ; 343 : 938-52.

Sintomatologia Disturbi motori 40% NORB 22% Disturbi della minzione 5% Diplopia 12% Vertigini 5% Fatica 50% Parestesie 21% Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Criteri diagnostici Criteri Clinici  disseminazione temporo-spaziale Studio del Liquor  bande oligoclonali Potenziali Evocati Visivi  aumento latenza P100 RM encefalo e midollo  lesioni in sedi tipiche disseminazione temporo-spaziale Pannello internazionale per la diagnosi di SM (2001). Paziente classificato come “Affetto da SM”, “Non Affetto da SM” o “Caso di Possibile SM” Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.

Nuovi criteri diagnostici di SM Requisiti supplementari per la diagnosi Attacchi Les. obiettive Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM) 2 o più 2 o più Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente 2 o più 1 1 2 o più Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, secondo attacco Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM E Disseminazione nel tempo alla RM o secondo attacco 1 (mono-sintomatica) 1 Esame del liquor positivo E Disseminazione nello spazio alla RM (9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare) o PEV positivi e 4-8 lesioni alla RM o PEV positivi e meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare Disseminazione nel tempo alla RM o progressione clinica per 1 anno (progressione dall’inizio) 1 Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.

Esame del liquor Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) Livelli aumentati di IgG Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD) Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL) Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.

Diagnostica elettrofisiologica Potenziali evocati SM accertata Sospetta SM Alterati nel Alterati nel Visivi 90 % 70 % Acustici 50-75 % 25 % Somatosensoriali 80% 20 % Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Neuroradiologia RM esame strumentale più utile per la diagnosi di Sclerosi Multipla Alterazioni encefaliche nelle sequenze T2-pesate sono presenti nel 98% dei pazienti con diagnosi di SM clinicamente definita Criteri diagnostici neuro-radiologici aumentano la specificità del reperto RM (basati quasi esclusivamente sui riscontri encefalici) Lesioni Midollari frequenti nei pazienti affetti da SM (rare nelle vasculopatie e nelle altre patologie infiammatorie del SNC)

Neuroradiologia T1-pesate, prima e dopo somministrazione di Gadolinio PD-pesate FLAIR (lesioni juxtacorticali e periventricolari) STIR (nervi ottici)

Neuroradiologia Criteri neuroradiologici di Barkhof et al. presenza di almeno 3 dei seguenti punti: - 1 lesione captante gadolinio o (in assenza di lesioni captanti) almeno 9 lesioni visibili nelle sequenze T2-pesate - almeno 1 lesione infratentoriale - almeno 1 lesione juxtacorticale - almeno 3 lesioni periventricolari (1 lesione midollare può sostituire una cerebrale)

Neuroradiologia La bassa frequenza di lesioni del midollo spinale nei pazienti con malattie infiammatorie immuno-mediate diverse dalla SM e nei pazienti con vasculopatie può rappresentare un valido supporto nella diagnosi differenziale nei confronti della Sclerosi Multipla Lo studio RM del midollo spinale andrebbe sempre esteso a tutti i segmenti e approfondito con sequenze pesate in densità protonica (per svelare l’eventuale presenza di lesioni diffuse)

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Neuroradiologia

Tipi di progressione di malattia SM recidivante-remittente SM primariamente progressiva 10 % SM secondariamente progressiva SM recidivante progressiva < 5 % Adattata da Vukusic S. The Natural History of Multiple Sclerosis in Cook S. D. Handbook of Multiple Sclerosis 3rd edition Marcel Dekker, 2001. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.

SM Benigna: EDSS < 3.0 dopo 10 anni di malattia SM Progressiva dopo singolo attacco SM Maligna o Fulminante

Fattori prognostici Prognosi favorevole Prognosi peggiore Sesso femminile Sesso maschile Esordio: polisintomatico motorio Esordio: recidivante-remittente Recupero completo Recupero incompleto Lungo intervallo tra gli attacchi Breve intervallo tra gli attacchi Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale Breve tempo per EDSS* 3 Lungo tempo per EDSS* 3 Giovane età Età avanzata *EDSS: disability scale status Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Diagnosi differenziale della SM Disturbi metabolici Sindromi genetiche Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc. Malattie autoimmuni Lesioni fossa cranica posteriore e midollo spinale Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet, LES, S. Ab anti-fosfolipidi Condizioni degenerative spinocerebellari Infezioni Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme Malattie neoplastiche Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC Malattie paraneoplastiche Malattie psichiatriche Reazione di conversione, simulazione Vasculopatie Varianti della SM Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc. Neuromielite ottica di Devic Malattia di Marburg, etc. Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52

I diversi tipi di trattamento Trattamenti sintomatici Gestione della ricaduta acuta Trattamenti che modificano il decorso Corticoterapia Trattamento dei sintomi Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Trattamenti sintomatici Fatica Dolore Problemi di umore Problemi di sensibilità Problemi genitosfinteriali Tremore Spasticità Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Trattamento delle ricadute Ricaduta: - comparsa di nuovo sintomo neurologico - esacerbazione di uno pre-esistente che duri da almeno 48 ore paziente neurologicamente stabile (o in miglioramento) da almeno 30 giorni Durante una ricaduta, i corticosteroidi e.v., i.m. o p.o. — di solito ad alte dosi — possono ridurne la durata, attenuando il processo infiammatorio Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Immunomodulanti Interferone beta Glatiramer acetato (tipo I a AVONEX – REBIF; tipo I b BETAFERON) citochine con proprietà antivirali, antitumorali, antiproliferative, immunomodulatorie. Glatiramer acetato (COPAXONE) Miscela di 4 aminoacidi di sintesi (alanina, lisina, tirosina, ac.glutamico). Agisce con meccanismo di competizione con vari Ag mielinici (MBP, MOG, PLP) per il legame con Ag MCH II Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Natalizumab (TYSABRI) Immunomodulanti Natalizumab (TYSABRI) Anticorpo monoclonale che si lega all’α – 4 integrina, molecola di adesione presente sulla superficie dei linfociti T attivati e di altri leucociti mononucleati, inibendo la migrazione delle cellule immunitarie attraverso la BEE verso i siti di infiammazione del SNC. Blocca la cascata infiammatoria, agendo sulle interazioni cellulari del SNC. E’ indicato nella SM RR, per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità. Attualmente si utilizza nei pz con non abbiano risposto alle terapie approvate per la SM o con SM RR grave a rapida evoluzione .

Immunosoppressori Azatioprina Derivato della mercaptopurina, funziona da analogo strutturale o “antimetabolita” (inibisce la proliferazione cellulare bloccando la sintesi di purine, DNA e RNA, necessarie alla moltiplicazione cellulare che segue ad una stimolazione da parte di sostanze con potere antigene). Riduce le risposte immuni umorali, anticorpali, mediate dai linfociti B. Mitoxantrone Antineoplastico che inibisce la biosintesi di DNA ed RNA. Somministrato e.v., agisce inibendo l’attività dei linfociti T, dei linfociti B e la proliferazione dei macrofagi. E’ indicato nei casi di SM ad elevato indice di attività di malattia (pz con forma recidivante-remittente caratterizzata da un rapido accumulo di disabilità o tendenti alla progressione) (Fox EJ., 2006). Ciclofosfamide Agente alchilante antineoplastico e citostatico appartenente al gruppo delle mostarde azotate. Determina la soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 (che mediano una risposta pro-infiammatoria) e l’incremento della risposta dei linfociti T CD4+ di tipo Th2 (che mediano una risposta anti-infiammatoria) (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).

Nuove Prospettive Statine inibiscono l’Ag LFA-1, ligando per la molecola di adesione intercellulare (ICAM) che permette alle cellule infiammatorie di passere attraverso la BEE. Inibiscono la produzione di metalloproteinasi 9 della matrice, enzima associato alla transmigrazione delle cellule T attraverso le barriere endoteliali. Inducono, inoltre, uno shift della produzione delle citochine pro-infiammatorie (Th1) a citochine anti-infiammatorie (Th2), nelle cellule autoaggressive. L’effetto è evidente ad alti dosaggi. Cladribina (2-CloroDeossiAdenosina) inizialmente impiegata nel trattamento della leucemia a cellule capellute. Recente conclusione di studio di fase III.

Nuove Prospettive FTY720 (Fingolimod) Antagonista recettoriale della sfingosina 1-fosfato, impedisce la migrazione dei linfociti verso i focolai infiammatori. Sembrerebbe esplicare un’azione protettiva sulle cellule nervose e un’azione riparatrice sulla guaina mielinica Cellule Staminali (fase sperimentale, su animali affetti da malattia assimilabile ad SM-RR)