Trattamento precoce della Malattia di Parkinson: Quando cominciare Con che cosa cominciare Perché

Mutazioni geniche / ambiente Anomalie biochimiche: Disfunzione mitocondriale, Stress ossidativo, Aggregazione proteica Danno neuronale Morte neuronale Terapie neuroprotettive Proteggono i neuroni dalla morte cellulare indotta da anormalità biochimiche associate con la patogenesi della malattia Terapie neuroristorative Correggono tutte o parte delle alterazioni associate con la patogenesi della malattia e recuperano temporaneamente una “normale” attività neuronale

Co-enzima Q 10 nella MP iniziale Schults et al. Arch Neurol, 2002; 59: 1541–1550

Selegilina, Vitamina E e Parkinson DATATOP NEJM, 1993

Valori medi di UPDRS totale dal basale alla visita finale (n=371) PSG, Arch Neurol, 2004; 61: 561 Rasagiline 1 mg1.90 (95% CI 0.59, 3.21) Rasagiline 2 mg1.66 (95% CI 0.36, 2.96) Delay-2 mg3.75 (95% CI 2.49, 5.00) Delay-2 mg vs Rasagiline 1 mg p= Delay-2 mg vs Rasagiline 2 mg p=0.0134

New Therapeutic Approaches Glial Cell-line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) –Shown to aid degenerating neurons –However, there is very little evidence to support it’s widespread use Adenosine Antagonists –Colocalized with striatal dopamine (D2) receptors –Studies show that they often reverse motor defects from Parkinson’s

Novel Approaches N-methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists –Shown to reduce motor complications from L- DOPA therapy –Amantadine (Symmetrel):

% Cambiamento nel putamen della captazione di  -CIT e F- Dopa per trattamento

Pramipexolo Putativo effetto neuroprotettivo Pramipexolo protegge contro la tossicità indotta da Rotenone (Shapira AHV. AAN, 2002) –Questo studio dimostra un’azione protettiva contro un inibitore specifico del complesso I mitocondriale e un agente che induce un quadro clinico Parkinson- simile. Pramipexolo protegge contro il danno dopaminergico indotto da MPTP nella scimmia (Jenner P. AAN, 2002) –Pramipexolo riduce la morte cellulare da MPTP/MPP+ in vitro e in vivo.

Studi di neuroprotezione Misura di outcome e risultati SelegilineTime to levodopaConfounded SelegilineTime to wearing offConfounded LazabemideTime to levodopaConfounded RiluzoleTime to levodopaNegative Co-enzyme Q10UPDRS(Positive) ImmunophilinTime to levodopaNegative PramipexoleSPECT scan(Positive) RopinirolePET scan(Positive) TCH346Time to levodopaNegative RasagilineUPDRS (wash in)(Positive) Jun Kinase inhibitorTime to levodopaNegative RemacemideTime to levodopaIn progress

Ipotesi di lavoro Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riduce il rischio di complicazioni motorie Produce benefici clinici simili alla levodopa Ha un profilo di tollerabilità accettabile

Vantaggi dei dopamino agonisti (1) Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici Non necessitano di ulteriori conversioni metaboliche (ridotto stress ossidativo) Nessuna competizione nel trasporto con gli aminoacidi della dieta nel tratto gastrointestinale ed a livello della barriera ematoencefalica Maggiore emivita della levodopa

Vantaggi dei dopamino agonisti (2) Ritardano / riducono fluttuazioni motorie e discinesie associate con trattamento a lungo termine con levodopa Hanno proprietà neuroprotettive in vitro e in vivo Possono modificare la progressione della malattia (anche se mancano dimostrazioni definitive) Consentono di ridurre le dosi medie di levodopa

Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il rischio di complicazioni motorie StudioDurata Dose media Levodopa Complicazione motoria Frequenza L-Dopa vs ropinirolo Rascol, 2000 L-Dopa vs cabergolina Bracco, 2004 L-Dopa vs pramipexolo PSG, anni 4 anni CAB: 431 mg L-DOPA: 784 mg Discinesie L-DOPA: 45% ROP: 20% L-DOPA: 34% CAB: 14% L-DOPA: 54% PPX: 25% ROP: 427 mg L-DOPA: 753 mg PPX: 434 mg L-DOPA: 702 mg

CALM-PD: probabilità cumulativa (dati a 4 anni) Arch of Neurol, 2004

Dopamino agonisti Complicazioni motorie