Trattamento del sanguinamento da varici Angeli Paolo Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Padova Treviso 8 Giugno 2009

RILEVANZA DEL SANGUINAMENTO DA VARICI Il sanguinamento acuto da rottura di varici esofagee o gastriche è un evento grave. Nonostante i progressi diagnostici e terapeutici, il sanguinamento acuto da varici comporta ancora oggi un rischio di mortalità a 6 settimane del 15-30%. Le cause di morte più frequenti sono il mancato arresto del sanguinamento o il risanguinamento precoce, le infezioni, e l’insufficienza renale.

COSA FARE PER IL PAZIENTE CIRROTICO CHE GIUNGE AL PS CON SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI Ottenere due accessi venosi di calibro adeguato (eventualmente anche un accesso centrale) Mantenere una saturazione di O2 ≥95% (eventuale intubazione tracheale) Stabilizzare l’emodinamica sistemica Arrestare il sanguinamento Compensare la anemizzazione con cautela Prevenire le infezioni Prevenire il risanguinamento precoce

Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Farmaci vasoattivi Trasfusioni Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie

VASOACTIVE DRUGS VS EMERGENCY SCLEROTHERAPY A COCHRANE META-ANALYSIS D’Amico G et al Gastroenterology 2003;124:1277-91)

CONCLUSIONS: Pharmacological therapy cause fewer side-effects. Available evidence supports vasoactive drugs (vasopressin, terlipressin, somatostatine or octreotide) as the first-line treatment of variceal bleeding in cirrhosis, with control bleeding in 83% of patients.

METAANALISI DI CONFRONTO TRA FARMACI VASOATTIVI E PLACEBO

CHE FARMACO PREFERIRE? RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV La vasopressina è il farmaco vasocostrittore del circolo splancnico più potente, ma è gravata da importanti effetti collaterali. La terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina con attività biologica prolungata e meno effetti collaterali, è efficace nel controllare il sanguinamento e riduce il rischio di morte (D’Amico et al Sem Liver Dis 1999). Somatostatina, octreotide, e vapreotide hanno un effetto vasocostrittore splancnico, con minori effetti collaterali della terlipressina. Tuttavia, per questi composti c’è una minore evidenza di efficacia (Corley et al. Gastroenterology 2001).

MULTICENTER RCT COMPARING DIFFERENT SCHEDULES OF SOMATOSTATIN IN THE TREATMENT OF ACUTE VARICEAL BLEEDING P = 0.04 9 8 % events 7 6 5 P = 0.02 NS 250 ug/hr; n=47 4 500 ug/hr; n=28 3 2 1 B l e e d i n g e a r l y 6 - w e e k c o n t r o l r e b l e e d i n g m o r t a l i t y Moitinho E et al. J Hepatology 2001;35: 712-718

L’esito conflittuale di queste meta-analisi fa sì che la scelta del farmaco vasoattivo possa ricadere sia sulla terlipressina che sulla somatostatina. Pertanto tale scelta è guidata soprattutto dalla valutazione del rischio di complicanze o dalla disponibilità.

EARLY ADMINISTRATION OF TERLIPRESSIN + GLYCERYL-TRINITRATE TO CONTROL UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING IN CIRRHOTIC PATIENTS 1 terlipressin 9 P = 0.039 8 placebo 7 6 P = 0.035 P = 0.06 5 4 3 2 1 e a r l y b l e e d i n g 1 5 - d a y 4 2 - d a y c o n t r o l m o r t a l i t y m o r t a l i t y Levacher S et al. Lancet 1995;346:865-868

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV Nel sospetto di una emorragia da varici, la terapia con farmaci vasoattivi dovrebbe essere iniziata appena possibile, prima dell’endoscopia diagnostica (1b, A), La terapia con farmaci vasoattivi (terlipressina, somatostatina, vapreotide, octreotide) nei pazienti che sanguinano per rottura di varici esofagee va mantenuta per 2-5 giorni (1a; A)

Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Farmaci vasoattivi Trasfusioni Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie

MODERATE BLOOD TRANSFUSION IMPROVES SURVIVAL IN A RAT MODEL OF PORTAL HYPERTENSIVE-RELATED BLEED 100 Percent Surviving 80 * # 60 50 % 40 * p<0.05 vs. 100% 0 % # p<0.05 vs. 0% 20 100 % 10 20 30 40 minutes % replacement of the expected loss with blood:saline (50:50 vol) Castañeda B et al., Hepatology 2001;33:821-825

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV Il ripristino della volemia deve essere cauto e conservativo, usando plasma expanders per mantenere la stabilità emodinamica ed emazie concentrate per mantenere la concentrazione di Hb approssimativamente a 8 g/dL, tenendo in conto anche altri fattori come le co-morbidità, l’età, lo stato emodinamico e la presenza di segni clinici di emorragia persistente. (5;D)

Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Farmaci vasoattivi Trasfusioni Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie

PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI I pazienti cirrotici presentano un rischio di infezione molto elevato; L’emorragia aumenta il rischio di sepsi; Lo shock emorragico aumenta la traslocazione batterica, che può causare batteriemia e conseguente infezione; L’infezione aumenta il rischio di risanguinamento e di morte (Bernard et al, Gastroenterology 1995).

EFFECT OF BACTERIAL INFECTIONS ON THROMBELESTOGRAPHY IN CIRRHOSIS Infections in cirrhosis EFFECT OF BACTERIAL INFECTIONS ON THROMBELESTOGRAPHY IN CIRRHOSIS Maximal amplitude (mm) P < 0.001 P. Montalto et al. J. Hepatol. 2002 ; 37 : 463-470. 18

PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF BACTERIAL INFECTION IN BLEEDING CIRRHOTIC PATIENTS % 7 5 6 5 P < 0.01 P < 0.01 5 5 4 5 3 5 with infection without infection 2 5 1 5 5 - 5 rebleeding mortality Bernard B et al. Gastroenterology 1995;108:1828-1834

Bacterial infection development META-ANALYSIS OF THE EFFECT OF ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS ON GI BLEEDING OUTCOME IN CIRRHOSIS Rimola Soriano Blaise Pauwels Hsieh 32% 9.1% OVERALL 0.2 -0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 0.1 -0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 Risk difference Risk difference Bacterial infection development Mortality Bernard B et al. Hepatology 1999;29:1655-61

Probabilità di risanguinamento e terapia antibiotica (Hou M-C HEPATOLOGY 2004;39:746–753)

Infections in cirrhosis PREVALENCE OF BACTERIAL INFECTIONS IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH GASTROINTESTINAL BLEEDING (%) 25 50 75 100 within 0-48 hr within 7-10 days B. Bernard et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1655-1661. 22

CEFTRIAXONE VS NORFLOXACIN IN PATIENTS WITH VARICEAL BLEEDING Fernandez J et al. Gastroenterology 2006;131:1049-56.

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE PRECOCI RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV Nei pazienti con emorragia da varici, la profilassi antibiotica è parte integrante della terapia e deve essere iniziata al momento dell’arrivo del paziente in ospedale (1a; A)

Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Farmaci vasoattivi Trasfusioni Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie

INTERVENTI ENDOSCOPICI La terapia endoscopica contempla la possibilità di impiegare la sclerosi delle varici tramite iniezione intravaricosa o perivaricosa di polidocanolo, oppure la legatura elastica delle singole varici. Nel caso di sanguinamento da varici gastriche è consigliato l’impiego di bucrilato.

FAILURE RATE ES EBL A.R.R. N.N.T. P 15.7% 9.5% - 6.2% 16.1 = 0.88 META-ANALYSIS OF RCTs FOR THE THERAPY OF ACUTE VARICEAL HAEMORRHAGE: SCLEROTHERAPY (ES) VS BANDING (EBL) (Cumulative rates, 9 trials,1992-1996; 288 patients) FAILURE RATE ES EBL A.R.R. N.N.T. P 15.7% 9.5% - 6.2% 16.1 = 0.88 A.R.R. = Absolute Risk Reduction N.N.T. = Number needed to be treated de Franchis R et al. Sem Liver Dis 1999;19:439-455

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV La terapia endoscopica è raccomandata per tutti i pazienti che presentano emorragia digestiva superiore causata da varici esofagee (1a; A) La legatura è la terapia endoscopica raccomandata per l’emorragia varicosa acuta, La scleroterapia può essere usata in acuto se la legatura è tecnicamente difficile (1b; A)

Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie TERAPIA DELL’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Farmaci vasoattivi Trasfusioni Profilassi antibiotica Terapia endoscopica Combinazione di terapie

Pooled rate difference META-ANALYSIS of COMBINED PHARMACOLOGICAL + ENDOSCOPIC TREATMENTS (A) vs ENDOSCOPIC TREATMENTS ALONE (B) (10 TRIALS, 1995-2001; 1273 PATIENTS) A better B better 24 h bleeding control 5 trials, 643 patients 5 days bleeding control 10 trials, 1273 patients 5 days mortality 7 trials, 843 patients 42 days mortality 6 trials, 1085 patients -0.20 -0.10 0.0 +0.10 Pooled rate difference Banares et al Hepatology 2002;305:609-15)

LA SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI SOMATOSTATINA AUMENTA L’EFFICACIA DELLA SCLEROTERAPIA NEGLI EPISODI DI SANGUINAMENTO ACUTO DA VARICI SOM 80% PLAC 60% 40% 20% 0% Actve bleeding Difficulty Failures A Actve bleeding Difficulty Failures Avgerinos et al. Lancet 1997;350:1495-99

TRATTAMENTO DELL’EMORRAGIA ACUTA E PREVENZIONE DELLE RECIDIVE EMORRAGICHE RACCOMANDAZIONI DI BAVENO IV L’uso migliore dei trattamenti endoscopici è in associazione con la terapia farmacologica, che preferibilmente va iniziata prima della endoscopia (1a; A).

SANGUINAMENTI REFRATTARI: TERAPIA DI SALVATAGGIO Il 10-20% dei sanguinamenti non riesce ad essere controllato dal trattamento combinato endoscopico e farmacologico. Uno shunt chirurgico (nei Child A) o una TIPS sono raccomandati in questi casi. Il tamponamento con sondino di Sendstaken-Blakemore è molto efficace nell’arrestare il sanguinamento, ma è gravato da severe complicanze. Pertanto va utilizzato per max 24 ore, come ponte ai trattamenti derivativi.

In-hospital mortality TIPS PLACEMENT FOR VARICEAL BLEEDING IN PATIENTS WITH HVPG >20 MMHG TIPS No-TIPS Failure of therapy 12% 50%* In-hospital mortality 11% 38%* 6-week mortality 17% 38% Units of blood 3.1±2.6 3.6±2.4 ICU 19% 16% Complications 69% 61% (* P<0.05) Monescillo et al HEPATOLOGY 2004;40:793–80

Anamnesi, esame obiettivo, esami ematochimici, colture ALGORITMO TERAPEUTICO PER L’EMORRAGIA VARICOSA ACUTA Anamnesi, esame obiettivo, esami ematochimici, colture Terapia intensiva (prevenire ab ingestis, accesso venoso centrale e periferico, emogasanalisi, ossipulsimetria, trasfusioni – Ht 24%), farmaci vasoattivi + trasfusioni profilassi antibiotica Sanguinamento Endoscopia Eseguire LEV o scleroterapia. Continuare farmaci vasoattivi per 2-5 gg Emorragia non varicosa Emorragia varicosa Trattare secondo causa Successo fallimento Profilassi risanguinamento TIPS o PCA

EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA J. Bosch et al GASTROENTEROLOGY 2004;127: : 1123-1130.

EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL FATTORE VII RICOMBINANTE NEI PAZIENTI CIRROTICI CON EMORRAGIA DIGESTIVA J. Bosch et al HEPATOLOGY 2008 47: : 1604-1614.

CAUSE OF INCREASED PLASMA FIBRINOLYSIS Infections in cirrhosis CAUSE OF INCREASED PLASMA FIBRINOLYSIS IN CIRRHOSIS: DEFICIENCY OF THROMBIN ACTIVABLE FIBRINOLYSIS INHIBITOR (TAFI) TAFI antigen (%) P < 0.001 M. Colucci et al. Hepatology. 2003 ; 38 : 230-237. 38

VARIAZIONI CIRCADIANE DELLA FIBRINOLISI NELLA CIRROSI F. Piscaglia HEPATOLOGY 2000 31: : 349-357.