FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO (a.a. 2007/2008) Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85 Posta elettronica sergio.bova@unipd.it Contenuti del corso Impostazione degli argomenti Libri di testo consigliati Materiale didattico fornito agli Studenti Programma d’esame Modalità di svolgimento dell’esame

ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA HN N CH2-CH2-NH2

ISTAMINA-N-METIL-TRANFERASI ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE ISTIDINA L-ISTIDINA DECARBOSSILASI ISTAMINA-N-METIL-TRANFERASI N-METIL-ISTAMINA MAO AC. N-METIL-IMIDAZOL- ACETICO DAO AC.IMIDAZOL-ACETICO URINE ISTAMINA

PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA (RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC) Reclutamento granulociti eosinofili REC. H4 Istamina REC. H2 REC. H1, H2 REC. H1, H2, H3 Stim. secrezione acida gastrica Regolazione funzioni del S.N.C. Mantenimento stato di vigilanza Inibizione dell’appetito Regolaz. riflesso del vomito Regolaz. temperatura corporea ?? Regolaz. assunzione di liquidi?? Regolaz. secrezione ADH?? Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie

ISTAMINA: DOVE SI TROVA? Cellule a turnover lento Cellule a turnover rapido Istidina Istamina Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C. Regolazione secr. acida gastrica Regolazione funzioni S.N.C Mastociti Basofili Istidina Istamina Istamina Reazioni allergiche e infiammatorie

ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE (meccanismi implicati nel rilascio) IgE-dipendenti (Ag) FARMACI VELENI FREDDO RAGGI SOLARI IgE-indipendenti IgE ? Ca2+ Ca2+ PLA2 LT PG PAF PLC IP3 RS PKC MASTOCITI BASOFILI Ca2+ ISTAMINA Reazioni allergiche

ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE (EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI) Rinorrea Tachicardia, palpitazioni Ipotensione Broncospasmo Iperacidità gastrica Cute (e mucose) Crampi intestinali Calore, prurito, arrossamento, angioedema MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI - Vasodilatazione  Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2) Aumento permeabilità capillare  Angioedema (H1) Stimolazione terminazioni nervose periferiche  Prurito (H1) Stimolazione secrezione acida gastrica  Ipersecrezione acida (H2) Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1)  Broncospasmo Contrazione muscolatura liscia intestinale  Crampi intestinali, diarrea (H1) Stimolazione produzione muco  Rinorrea (H1) Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca  Tachicardia, palpitazioni (H1, H2)

Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’ PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO

DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI H1 PLC IP3 PkC RS Ca2+ ISTAMINA NO CELLULA ENDOTELIALE ARTERIOLARE NO H2 + ADENILATO CICLASI AMPC ATP - CELLULA MUSCLARE LISCIA VASCOLARE ARTERIOLARE + GUANILATO CICLASI GMPC GTP - Ca2+ DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE

AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI MASTOCITA IgE Edema LIQUIDO INTERSTIZIALE Ca2+ Ca2+ H1 H1 PLC IP3 RS PKC PLC IP3 RS PKC CELLULE ENDOTELIALI VENULARI CELLULE ENDOTELIALI VENULARI Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ SANGUE

REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE ISTAMINA + REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE + PLC EPIDERMIDE  PRURITO DERMA  DOLORE ORGANI VARI  VASODILATAZIONE BRONCHIOLI  BRONCOCOSTRIZIONE + Ca2+i AZ. DIRETTA STIM. RIFL. ASSONICI + ISTAMINA REC H1 MIOCITI BRONCHIOLARI PRURITO DOLORE VASODILATAZIONE BRONCOCOSTRIZIONE

CELLULA ENTEROCROMAFFINE EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI MASTOCITA IgE H2 ADENILATO CICLASI ADENILATO CICLASI CAVITA’ GASTRICA ATP AMPc AMPc K+ K+ K+ K+ H+,K+ ATPasi H+ H+ H+ H+ CELLULA PARIETALE GASTRICA CELLULA ENTEROCROMAFFINE

EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA H2 H2

FARMACI ANTIISTAMINICI FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE PRIMA GENERAZIONE ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA SECONDA GENERAZIONE TERFENADINA (RITIRATO) ASTEMIZOLO (RITIRATO) EBASTINA TERZA GENERAZIONE DESLORATADINA CETIRIZINA LEVOCETIRIZINA FEXOFENADINA LORATADINA

MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) TERFENADINA ASTEMIZOLO CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLO DEI MIOCITI CARDIACI ALLUNGAMENTO DELLA FASE DI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE (ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG) TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE

CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina) Normale Potenziale d’azione Segmento Q-T complessi QRS Inizio TdP ECG Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta) Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP: - Ipokaliemia - Ipomagnesemia - F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo) - Fenotiazine - Antidepressivi inibitori delle MAO Fibrillazione ventricolare

ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI 1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO 2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI, ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC INIBIZIONE ATTIVITA’ SNC RIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNC NERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA 3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI, A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO) } MOLTO EFFICACI } POCO EFFICACI

ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO } MOLTO EFFICACI } POCO EFFICACI N.B.: sono selettivi per i recettori H1

FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA PARENTERALE VIA TOPICA VIA RETTALE DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI DURATA DELL’EFFETTO: BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI

FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA TOPICA DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P) DURATA DELL’EFFETTO: GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI

Intossicazione acuta: PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE Sedazione Sonnolenza Visione offuscata Tremori Vertigini Affaticamento Inappetenza Aumento appetito (raramente) Dolori epigastrici Nausea e vomito Diarrea Intossicazione acuta: Allucinazioni - Atassia - Incoordinazione motoria - Convulsioni - Midriasi - Tachicardia sinusale - Ritenzione urinaria Coma profondo - Collasso cardiorespiratorio - Morte entro 2-12 ore Eruzioni cutanee Fototossicità Effetti teratogeni (alcuni farmaci) Ritenzione urinaria

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE NESSUNO!

Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1 MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta) TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina) - TRATTAMENTO DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA) - SINDROME DI MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA) - TRATTAMENTO DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)

VASODILATAZIONE AUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA Ghiandola produttrice di muco RINORREA Istamina Mastocita STARNUTI PRURITO VASODILATAZIONE AUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE Arteriole Venule Epitelio della mucosa nasale CONGESTIONE NASALE ACh H1-H2 H1 ACh = recettore per l’acetilcolina H1,H2 = recettori per l’istamina SNC

CINETOSI Definizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso Sintomatologia Malessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea + Sudorazione, salivazione intensa, nausea + Vomito Patogenesi MOVIMENTI APPARATO VESTIBOLARE NUCLEI VESTIBOLARI CTZ NAUSEA, VOMITO

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI ANTI-H1 Anti-H1 (prima generazione)

ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE