Federico Marchetti & Massimo Maschio IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste LE GIORNATE DI Bologna, 15-16 aprile 2005 LA CIPROFLOXACINA Farmacoriflessione Federico Marchetti & Massimo Maschio Clinica Pediatrica IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste marchetti@burlo.trieste.it

ANTIBIOTICI & INFEZIONI ALCUNE RIFLESSIONI DI METODO...

UNA INFEZIONE…UN ANTIBIOTICO UNA SCELTA BASATA SU: 1. Efficacia microbiologica 2. Dimostrazione in studi clinici comparativi (Efficacia in vitro non sempre = eff. Clinica) 3. Effetti collaterali 4. Costo 5. Sviluppo di resistenze specifiche 6. Peculiarità bambino vs adulto

ANTIBIOTICO DI I° SCELTA ANTIBIOTICO DI II° SCELTA ANTIBIOTICO PER SPECIFICHE SITUAZIONI CLINICHE NON RESPONDER VIA ORALE vs PARENTERALE

COSA E’ LA CIPROFLOXACINA EFFICACIA MICROBIOLOGICA STORIA MECCANISMO D’AZIONE EFFICACIA MICROBIOLOGICA

Anno Molecola Principale attività microbiologica I° generazione chinolonici 1962 Acido nalidixico Gram negativi II° generazione fluoro-chinolonici 1985 Pefloxacina, Norfloxacina Gram negativi 1986 Ofloxacina Gram positivi 1987 Ciprofloxacina (ad es SP, HI, SA met sens.) Micobatteri Pseudomonas aer ( Cipro) III-IV° generazione fluoro-chinolonici 1994 Sparfloxacina Gram negativi  1998 Levofloxacina, Trovafloxac.  attività per SP, SA e 1999 Gatifloxacina, Moxiflox. Mycoplasma Pneumoniae, Anaerobi ...

Anello ossichinolonico Classe di antibiotici completamente di sintesi Meccanismo di azione molto specifico: Inibizione replicazione DNA per interferenza con la DNA-girasi batterica; Inibizione Topoisomeresi II-IV Anello ossichinolonico Peculiarità CIPROFLOXACINA Disponibilità form. in sciroppo Spettro di azione: Pseudomonas aeruginosa    Gram negativi    Gram positivi   Micobatteri   Mycoplasma-Clamidia  Anaerobi  Diffusione tissutale Atomo F (pos 6) Anello Piperazinico (pos 7) Spettro di azione

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI LE RAGIONI DI UN USO “OFF LABEL” LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI E LE RAGIONI DI UN USO “OFF LABEL”

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI 1. Red Book 2003, AMERICAN ACCAMEDY OF PEDIATRICS L’uso dei florochinolonici è generalmente controindicato, secondo il foglietto illustrativo approvato dall’FDA, <18 anni, perché essi possono provocare danno alle cartilagini in animali in via di accrescimento… Fino ad oggi, la ciprofloxacina è il chinolonico usato più estesamente nel bambino. Appare ben tollerato, non sembra causare artropatia ed è attivo per via orale in alcune malattie che diversamente richiederebbero un trattamento per via parenterale...

LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI 1. Guida all’uso dei farmaci per i bambini Ministero della Salute Nei bambini e negli adolescenti la ciprofloxacina è raccomandata solo se il beneficio supera il rischio di artropatia Non autorizzato per l’uso nel bambino <1 anno di età. E’ autorizzato l’uso nella fibrosi cistica solo >5 anni di età

L’USO DELLA CIPROFLOXACINA NELLA PRATICA LE RACCOMANDAZIONI VS L’USO DELLA CIPROFLOXACINA NELLA PRATICA Nel 1996 negli USA 8 milioni di prescrizioni per paz <18 anni; 12.000 di queste < 1 anno Largo uso (difficilmente quantificabile) nel mondo per bambini con Fibrosi Cistica (anche piccoli)

IL PROFILO DI SICUREZZA RISCHIO TEORICO O REALTA’? LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA IL PROFILO DI SICUREZZA ARTROPATIA: RISCHIO TEORICO O REALTA’?

Effetti collaterali 1. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA sorveglianza su >2000 bambini, uso compassionevole Hampel B, PIDJ 1997;16:127-9, focus su ciprofloxacina, possibile conflitto di interessi Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) 4,9% Cutanei (rash, prurito, orticaria) 3,3% SNC (cefalea, ansietà, vertigini) 2,2% Aumento transaminasi 1,7% Artralgia 1,0% Fotosensibilità 0,4% Tutti lievi-moderati, reversibili Altri rari effetti collaterali: ipertensione endocranica (neonato), colorazione dei denti (2 casi), nefropatia, emolisi in deficit G6PD (?), peggioramento convulsioni (in neuropatici)

Effetti collaterali 2. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA sorveglianza da alcuni studi prospettici controllati, randomizzati o non randomizzati Leibovitz E PIDJ 2000;19:10060-67 Trattamento empirico diarrea acuta invasiva; ciprofloxacina vs ceftriaxone Ciprofloxacina: 95 pazienti, 8 con AE da farmaco (8%) Ceftriaxone: 106 pazienti, 5 con AE da farmaco (4,7%) Chalumeau M, Pediatrics 2003;111:e714-19 Sorveglianza multicentrica non randomizzata su effetti collaterali fluorochinolonici vs altri antibiotici

Leibovitz E. Pediatrics 2003; 111: 714-19

2. ARTROPATIA-ARTRALGIE (somma delle evidenze) Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il cane; no per il gatto) Meccanismo non definito tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti dei proteoglicani; deficienza Mg Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la pefloxacina Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit accrescitivi; l’esperienza sul campo (fibrosi cistica) dimostrerebbe questo Stima dell’incidenza di artralgie: 1-3% (bias pazienti con FC) Tendinite, rottura del tendine: grave effetto collaterale, raro in età pediatrica, possibile nell’adolescente; 300 casi riportati in Francia, quasi tutti anziani (>60 aa); fattore di rischio terapia cortisonica concomitante

INDICAZIONI DI UTILIZZO LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA INDICAZIONI DI UTILIZZO - I° Scelta - in alternativa terapia parenterale - II° scelta - non risposta terapie convenzionali necessità di terapie protratte per os - Discusse/Opzionali -

 Doubtful-Under judgement  Clinical relevant (per epidemiologia del problema e/o dimostrazione di efficacia e/o vantaggi uso orale vs parenterale)  Doubtful-Under judgement (per irrilevanza epidemiologica e/o dubbi di efficacia e/o presenza di alternative farmacologiche per os)

 FIBROSI CISTICA I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale) Commento: In riacutizzazioni infezioni da P. Aeruginosa Studi clinici controllati disponibili età pediatrica dimostrano pari efficacia rispetto a terapia parenterale e.v. (90-100% miglioramento sintomi) Rischio di sviluppo di resistenze; utilizzo selezionato e ponderato Opzione domiciliare, spesso insostituibile; miglioramento qualità vita pazienti; risparmio economico

 SALMONELLOSI INVASIVE/SHIGELLOSI I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale)  SALMONELLOSI INVASIVE/SHIGELLOSI Commento: Problema rilevante PVS; raro PS Problema emergente  multiresistenze Dimostrata la pari efficacia dei chinolonici vs terapia parenterale in RCT comparativi 3 giorni terapia efficaci per la Shigella dysenteriae (PIDJ 2002;21:1136 )

 OTITE MEDIA CRONICA SUPPURATIVA I° SCELTA (in alternativa terapia parenterale)  OTITE MEDIA CRONICA SUPPURATIVA Commento: Persistenza otorrea >6 settimane P. aeruginosa  patogeno prevalente 86% di cura in studio osservazionale entro 9,7 gg dall’inizio terapia (media); durata terapia 2-3 sett (PIDJ 1992;11:925) Efficacia dimostrata per uso dei Chinolonici Topici

 OTITE MEDIA ESTERNA II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale) Commento: I° scelta: antibiotici topici attivi vs P. Aeruginosa Cipro. +Dexa. vs Polim.+neom.+idroc. (Ciprodex) (Cortisporin) N=232 N=236 3 gtt 2 volte die 3 gtt 3 volte die Gram -, 60% Gram - 69% Cura clinica: 91% Cura clinica: 84% microbiologica: 95% microbiologica: 86% Roland PS, Curr Med Res Opin 2004;20(8):1175 Ciprofloxacina per os nei casi non responder

 NEUTROPENICI/IMMUNODEPRESSI II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale/vantaggio terapia per os)  NEUTROPENICI/IMMUNODEPRESSI Commento: In neutropenici adulti “a basso rischio”: amox-clav+ciprofloxacina os vs ceftazidime hanno pari efficacia (Freifeld NEJM 1999;29:341:305) (2/3 infezioni gram+) In età pediatrica non raccomandato l’uso in I° istanza, da riservare in situazioni selezionate Necessità di maggiori trial/sorveglianze

 MENINGITE/SEPSI NEL NEONATO II° SCELTA (non risposta terapia convenzionale)  MENINGITE/SEPSI NEL NEONATO Segnalazioni di efficacia della Ciprofloxacina e.v. in casi che non hanno risposto terapie convenzionali (Gram - agenti eziologici frequenti)  OSTEOMIELITE Nelle forma da P. aeruginosa (post ferita) (dopo terapia e.v.) Opzione in casi di osteomieliti croniche che richiedono terapie per os protratte (dopo terapia chirurgica)  INFEZIONE VIE URINARIE Nelle infezioni da P. aeruginosa (rarità) In casi selezionati (IVU in situazioni malformative) con multiresistenze

 CHEMIOPROFILASSI MENINGOCOCCO OPZIONALE  CHEMIOPROFILASSI MENINGOCOCCO Antibiotic for preventing meningococcal infections Fraser A, et al, Cochrane Database Syst Rec 2005;25(1):CD004785 Opzioni: -Rifampicina os per 2 gg; -Ciprofloxacina os o ceftriaxone i.m, singola dose Alta efficacia nell’eradicazione nasofaringe a 2 settimane per tutti i trattamenti Segnalati casi di resistenza per la rifampicina

DISCUSSO/SOTTO GIUDIZIO  Morbo di Crohn

Risposta N°paz/tipo studio Autore/Rivista 76% remissioni (CDAI) a 6 mesi 47/randomizzato Arnold/Inflam Bowel Dis 2002;8:10-15 56% remissioni/16% risposta 18 randomizzato Colombel/Gastroenterology 1997;112:A951 45,5% remissioni 22 randomizzato/ parzialmente cieco Prantera/Am J Gastroent 1996;91:328-32 68% remissioni/8% risposta (follow-up 8 mesi) 72/aperto Greenbloom/Gastroenterol 1995;108:A827 58% remissioni (CDAI) 31/aperto Prantera/J Clin Gastroent 1994;19:79-80 2 sani a 2 anni/5 con ricadute 3 debolmente sintomatici 10/aperto Turunen/Gastroenterology 1993;104:A793 risposta entro 1 sett/ persistenza a 4-6 mesi 4/aperto Peppercorn/J Clin Gastroent 1993;17:235-7 4gg-5 sett/alto tasso di ripresa se stop terapia 5/aperto Wolf/Gastroenterology 1990;98:A212 Risposta N°paz/tipo studio Autore/Rivista

“OFF LABEL” “DI ESTREMO GIUDIZIO” LA CIPROFLOXACINA IN ETA’ PEDIATRICA DA UN USO “OFF LABEL” A UN USO “DI ESTREMO GIUDIZIO”

IL PROBLEMA DELLE RESISTENZE Montanari MP et al. Microb Drug Resist. 2004 Molecular characterization of clinical Streptococcus pneumoniae isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones emerging in Italy. Chiu Ch et al. Emerg Infect Dis. 2004 Fluoroquinolone resistance in Salmonella enterica serotype Choleraesuis, Taiwan, 2000-2003 Adachi T et al. Emerg Infect Dis 2005 Fluoroquinolone-resistant Salmonella Paratyphi A. Marimon JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Increasing prevalence of quinolone resistance in human nontyphoid Salmonella enterica isolates obtained in Spain from 1981 to 2003

Outside of cystic fibrosis and severe infections in which no other treatment is possible, the only paediatric situations where fluoroquinolones are superior to standard treatments for children, in speed of recovery and comfort as well as in efficacy, are typhoid fever, severe shigella dysenteries, and enterobacteria meningitis. Should the use of new fluoroquinolones active against pneumococci be authorised for upper respiratory infections (including recurrent otitis) in children, the potential emergence and dissemination of pneumococci strains in which multidrug resistance includes fluoroquinolones would create a real risk in the community. It is, therefore, important to continue the policy of second-line use in children, only after failure of an earlier treatment, and when other antibiotics approved for paediatric use cannot be used. Lancet Infect Dis 2003; 3: 537–46