CHE COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA DELLA PANDAS Medico e Bambino-Pagine elettroniche www.medicoebambino.com CHE COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA DELLA PANDAS Federico Marchetti Clinica Pediatrica IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste marchetti@burlo.trieste.it

ITER DIAGNOSTICO E TERAPUTICO DEI TICS Definizione dell’entità Tics isolati Tics Multipli (ST) Disturbi della personalità Senza disturbi personalità Disturbi sfera emotiva Senza disturbi sfera emotiva Rassicurazione Educazione Osservazione Valutazione psicologica Trattamento Psicoterapia -rilassamento -analitica -cognitivo-comport. Farmacoterapia -aloperidolo -pimozide-clonidina -clonazepam-SSRI

ARRIVA LA PANDAS… “Questa sindrome riunisce disturbi del movimento (movimenti coreici, tic) e disturbi ossessivi compulsivi in soggetti con patologia autoimmune, associata a infezione da SBEA. In questi individui si riscontrano anticorpi antineuroni ed interessamento dei nuclei della base. Il tampone faringeo è di norma positivo, e il trattamento penicillinico interrompe la sintomatologia” PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIA A cura di F Panizon, Monduzzi editore 2005

ALCUNI QUESITI (E RIFLESSIONI) (a portata del pediatra, pensando anche al caso di Veronica) Quando bisogna pensare alla PANDAS? Tutti i TIC, OCD, TS sono dovuti allo SBEA? Tutte le sospette PANDAS vanno trattate con antibiotico? (indipendentemente da tipologia sintomi, inizio sintomi) e se SI con quali risultati? E la profilassi antibiotica? E la tonsillectomia? E la terapia immunosoppressiva?

Possono Essere Causate dallo SBEA? QUANDO BISOGNA PENSARE CHE La manifestazione ticcosa La OCD La sindrome Gilles de la Tourette Possono Essere Causate dallo SBEA? (che agirebbe su terreno genetico predisponente con un meccanismo immunomediato)

CRITERI DIAGNOSTICI PER LA PANDAS Swedo SE. Am J Psychiatry 1998 1. Presenza di OCD e/o del disordine dei TIC 2. Inizio dei sintomi tra i 3 anni e la pubertà 3. Improvviso inizio dei sintomi e/o ricorrenza episodica della gravità della sintomatologia 4. Associazione temporale dell’esordio e delle riacerbazioni con infezioni streptococciche 5. Presenza di anormalità neurologiche durante le esacerbazioni dei sintomi (es. mov. coreiformi e/o Tic, iperattività)

MODELLO PER LA DIAGNOSI Andamento temporale dei sintomi (atteso) -Storia naturale -Emotività -Contesto -Presa in carico Esacerbazione Esordio improvviso Decremento o stabilizzazione sintomi Tampone faringeo POS per SBEA Movimento del TAS (all’esordio o nelle esacerbazioni) Presenza di anormalità neurologiche nelle esacerbazioni (fini movimenti coreici, tic, iperattività)

I° RIFLESSIONE La definizione di PANDAS presume un tempo di osservazione e la presenza di sintomi neurologici associati Se al primo episodio o alle esacerbazioni non si evidenzia l’infezione da SBEA non esiste l’associazione patogenetica La dimostrazione di infezione da SBEA può avere falsi positivi e negativi (portatori al tampone..., incremento del TAS che ha un preciso ambito temporale) Il trattamento del “primo episodio” può interrompere il processo di auto-immunità ??

TUTTI I TIC, ODC, SGT SONO DOVUTI ALLO SBEA? PANDAS e auto-aggressione (anticorpi neuronali) a) Ipotesi più che suggestiva ma con ampia variabilità di positività trovata nei diversi lavori (0%--64%--97%) “Guerra” tra gruppi di ricercatori-----Singer contro--Church e Swedo a favore b) Quale il supporto dell’epidemiologia di popolazione?

Association between Streptococcal Infection and OCD, TS and Tic Disorder (Mell LK et al, Pediatrics 2005;116:56-60) Casi Controllo OR (IC) ------------------------------------------------ Tutti i casi (n=144) -SBEA 3 mesi prima 10 (6,9%) 19 (3,1%) 2,50 (1,1-5,7) -SBEA 1 anno prima* 10 (6,9%) 12 (2,0%) 3,46 (1,7-11.1) OCD (n=33) -SBEA 3 mesi prima 2 (6,1%) 2 (1,6%) 3,81 (0,7-35,5) -SBEA 1 anno prima* 1 (3.0%) 2 (1,6%) 2,32 (0,2-25.6) Tourette (n=41) -SBEA 3 mesi prima 3 (7,3%) 4 (2,2%) 3,05 (0,58-16,2) -SBEA 1 anno prima* 6 (15%) 2 (1,1%) 13,6 (1,93-51.0) Tic (isolati) (n=70) -SBEA 3 mesi prima 7 (10%) 15 (5,0%) 2,03 (0,77-5,33) -SBEA 1 anno prima* 6 (8,6%) 9 (3,0%) 3,16 (1,01-9,83) *>2 episodi

Prospective Longitudinal Study of Children with Tic and/or OCD: Relationship of Symptom Exacerbations to Newly Acquired Streptococcal Infections Luo F et al, Pediatrics 2004;113:e578-85 Objective - To examine the temporal relationship between newly acquired GABHS infections (and other immunologic indices) and acute exacerbations of tics and OCD. Methods - Pediatric patients with TS and/or OCD (N = 47) and healthy control subjects (N=19) were prospectively monitored for newly acquired GABHS infections, nonspecific markers of acute inflammatory responses, and D8/17-reactive cells (a marker of rheumatic fever). Objective monthly ratings of Tic and OCD severity were used to determine the timing of symptom exacerbations. Conclusion - THE RESULTS SUGGEST NO CLEAR CONSISTENT RELATIONSHIP BETWEEN NEW GABHS INFECTIONS AND SYMPTOM EXACERBATIONS AMONG AN UNSELECTED GROUP OF PATIENTS WITH TS AND/OR OCD. ….These data do not exclude the possibility that infection and exacerbation are temporally linked, dependent events for a small subset of patients (ie, PANDAS cases).

Does Group A β-Hemolytic Streptococcal Infection Increase Risk for Behavioral and Neuropsychiatric Syntoms in Children? Perrin EM et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158;848-56 Studio prospettico di coorte Non rischio aumentato di sintomi di PANDAS nei bambini con tonsillite da SBEA (n=403) e Virale (n=207) al momento del reclutamento, ma un po’ di più rispetto controlli sani (n=196) Non evidenza di rischio di sviluppare sintomi da PANDAS durante le 12 settimane successive rispetto bambini con infezioni virali e controlli sani Quesiti (improbabili) degli Autori: E’ possibile che il trattamento antibiotico negli SBEA prevenga le manifestazioni della PANDAS (?) Oppure che la PANDAS occorra nelle forme asintomatiche? Oppure che sia rara e difficile da identificare (potenza dello studio)

II° RIFLESSIONE Non tutti i bambini con Tic, TS, OCD hanno una evidenza dimostrabile di una auto-immunità da SBEA (PANDAS) La stima epidemiologica della relazione è difficile da definire, ma sembra essere al momento, a livello di popolazione, bassa (piccolo sottogruppo) In modelli di malattia auto-immunitari causati dallo SBEA (RAA---> cardite, corea reumatica; glomerulonefrite) la diagnosi è relativamente semplice e la patogenesi sufficientemente conosciuta continua

II° RIFLESSIONE La PANDAS è diversa dalla Corea di Sydenham’s: ad esempio non si associa a cardite (Snider LA. Pediatrics 2004;114;e748-51) Riportato un rischio aumentato, in case report e piccoli studi di popolazione, di Tic e ST in pazienti con infezione da Mycoplasma Pneumoniae (Muller N. Psychiatric Res 2004;15:119-25) Possono essere i Tic, ST, OCD, scatenati/esacerbati in alcuni casi da vari agenti infettivi? (e non solo dallo SBEA)

LE PANDAS VANNO TRATTATE CON ANTIBIOTICO? CON QUALI RISULTATI? Prospective Identification and Treatment of Children with PANDAS Murphy ML, Pichichero ME, Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156;356-61 In 3 anni identificati 12 pazienti (range 5-12 aa) con PANDAS, tutti con OCD, trattati con antibiotico per l’infezione da SBEA e migliorati. Sei ricadono e vengono di nuovo trattati con miglioramento Questa è la casistica più ampia pubblicata che dimostrerebbe l’efficacia della terapia antibiotica (sic)

III° RIFLESSIONE Non esistono studi clinici controllati vs placebo che hanno dimostrato l’efficacia della terapia antibiotica nella riduzione/risoluzione dei sintomi nelle PANDAS Dimostrato chiaramente l’effetto placebo della presa in carico e della tendenza a miglioramento spontaneo sintomatologia, con riacutizzazioni Quando e chi trattare? (diversità per tipologia sintomi, momento diagnostico etc) Ma davvero possiamo pensare che la TS o l’OCD possono “guarire” con la terapia antibiotica?

E LA PROFILASSI ANTIBIOTICA? A pilot study of penicillin prophylaxis for neuropsychiatric exacerbations triggered by streptococcal infections Garvey MA Biol Psychiatry 1999;45(12):1564-71 (Gruppo della Swedo) RCT DB - 37 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o Placebo come profilassi, in un disegno cross-over Numero uguale di infezioni da SBEA in entrambi i gruppi. Non osservata una riduzione nella severità dei sintomi di ODC e dei TIC

RCT DB- 23 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o AZI Antibiotic prophylaxis with azithromicin or penicillin for childood- onset neuropsychiatric disorders Snider LA- Biol Psychiatry 2005;57(7):788-92 (Gruppo della Swedo) RCT DB- 23 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o AZI come profilassi per 1 anno Riduzione delle infezioni da SBEA e delle esacerbazioni neuropsichiatriche rispetto all’anno precedente: PEN: 0,5 (0,5 DS) vs 2.0 (0,9 DS) AZI: 0,8 (0,6 DS) vs 1,8 (0,6 DS)

E LA TONSILLECTOMIA? PANDAS: an uncommon, but important indication for tonsillectomy Heubi C- Inter J Pediatr Otor 2003;67:837-40 Due fratelli, uno con OCD, l’altro con TIC, con tonsilliti ricorrenti Descritta l’efficacia della tonsillectomia sul miglioramento della sintomatologia neurologica

IV° RIFLESSIONE Non vi è formale dimostrazione di efficacia della profilassi antibiotica (e della tonsillectomia) nel miglioramento della sintomatologia dei TIC, ST, OCD L’utilizzo delle normali “regole” metodologiche per dimostrare l’efficacia di un trattamento (RCT vs placebo in questo caso) è un DOVERE a difesa del paziente (e di dignità della ricerca) Il pediatra/NPI non dovrebbe prescrivere la prof. antibiotica

E LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA? 29 bambini con OCD e/o TIC randomizzati a ricevere IgG e.v, Plasma ex. o PLAC. Miglioramento dei sintomi in entrambi i gruppi trattati vs placebo Un editoriale è ragionevolmente critico sulla metodologia del lavoro 30 adulti con TIC randomizzati in cieco a ricevere IgG e.v o PLAC Nessun miglioramento dei sintomi IgG non raccomandate nel trattamento dei TIC del paziente adulto

V° RIFLESSIONE E’ davvero curioso che per un problema a volte così rilevante sul piano sintomatico, emozionale, di qualità di vita sia stato pubblicato un solo RCT nel 1999 (gruppo Swedo), mai replicato da altri gruppi Le domande a cui il RCT rimandava rimangono tutte aperte: a) in quali bambini il trattamento è efficace?; b) quando pensarci? Le raccomandazioni attuali sono quelle di utilizzare le IgG o altri approcci immunologici SOLO nell’ambito di studi clinici formali di ricerca

PANDAS--->Semplificazione Ragionevole Approccio Professionale vs Ragionevole Approccio Professionale di Presa in Carico (da situazioni semplici ad altre complicate, nel rispetto dei pazienti e dei genitori)

FLOW-CHART BASATA SULL’EVIDENZA? TIC Definizione dell’entità Tics isolati Tics Multipli (TS.) Senza disturbi personalità Disturbi della personalità Disturbi sfera emotiva Senza disturbi sfera emotiva Educazione Osservazione Rassicurazione Valutazione psicologica Trattamento Psicoterapia -rilassamento -analitica -cognitivo-comport. Farmacoterapia -aloperidolo; risperidone -pimozide-clonidina -clonazepam-SSRI

UN APPROCCIO BASATO SULL’EVIDENZA I TIC semplici non sono quasi mai un problema (storia naturale favorevole) ODC La psicoterapia (cognitivo comportamentale) e/o gli inibitori del reuptake della serotonina o la clomipramina sono efficaci in RCT ST I farmaci (aloperidolo, clonidina etc) e l’approccio educazionale-comportamentale sono efficaci in RCT, anche se con alcune controversie

E Veronica…che fine ha fatto? Passano 2 mesi...non ho notizie Mi arriva una lettera della madre... Gent.mo Dott. Marchetti, “seguendo il Suo consiglio abbiamo eseguito gli esami da Lei indicati. Tenga conto che il giorno dopo Veronica ha avuto febbre con “raffreddore”. (gli esami mostrano un lieve aumento degli indici di flogosi; tampone faringeo negativo; TAS: 350; TtG: negative; no anemia). “La notizia bella che voglio darle è che subito dopo che ci siamo visti, nel giro di pochi giorni, Veronica ha avuto un importante miglioramento dei suoi TIC che ora non presenta più. Non sappiamo cosa sia successo ma la ringraziamo molto per le parole che ha usato e per come si è occupato del nostro problema. Questo è stato sicuramente utile per guarire….

Almeno sono stato utile a qualcosa... Anche se non so come… Anche se da Veronica e dai suoi genitori... Dalle mie incertezze e pseudo-novità... Ho imparato molto GRAZIE