Le raccomandazioni dell’OMS (1996), concernenti l’approccio ottimale al trattamento del dolore cronico, si basano su quattro principi: 1. uso di formulazioni farmaceutiche ad azione prolungata; 2. mantenimento di concentrazioni plasmatiche costanti di analgesico per garantire un controllo continuo del dolore; 3. minimizzazione degli effetti indesiderati degli analgesici 4. uso di formulazioni a pronto rilascio per il trattamento del dolore incidente

Nessun effetto di primo passaggio epatico - Indipendenza dalla capacità d’assorbimento intestinale e dall‘assunzione di cibo - Ideale per i pazienti con difficoltà di deglutizione e/o disturbi gastrointestinali - Rilascio protratto nel tempo → lunga durata d’azione → maggiore intervallo di somministrazione → minore numero di somministrazioni - Migliore compliance del paziente - Semplicità d’uso Concetti base sulla via di somministrazione transdermica (Budd K, 2003)

TRANSTEC® – Il sistema a matrice CEROTTO di PRIMA GENERAZIONE A SERBATOIO il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana CEROTTO di ULTIMA GENERAZIONE A MATRICE il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica

Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo il gradiente di concentrazione (forza osmotica). Ne consegue che: - Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” a rischio di effetti collaterali e senza “valli” a rischio di scopertura analgesica - La copertura analgesica è garantita fino a 96 ore - Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile l’uso improprio

Confronto tra somministrazione transdermica e sublinguale

Il cerotto a matrice può essere tagliato dato che la quantità rilasciata è proporzionale alla superficie di cerotto applicata e non si altera in caso di danno meccanico. Ciò consente la titolazione ad inizio terapia in pazienti fragili (pazienti debilitati, anziani, insufficienza d’organo, ecc.).

1. levata lipofilia 2. potenza 3. basso peso molecolare Budd K e Raffa RB, 2005: concetti base sulla buprenorfina nel trattamento del dolore da cancro 1. levata lipofilia 2. potenza 3. basso peso molecolare molecola ideale per la somministrazione transdermica

- A dosi analgesiche (0.2-7 mg) si comporta da agonista puro del recettore µ degli oppiacei A dosi superiori utilizzate in clinica nella disassuefazione (8-32 mg), compare un appiattimento della curva dose-risposta che garantisce sicurezza terapeutica rispetto a depressione respiratoria ed euforia, quest’ultima responsabile del potenziale d’abuso - La curva dose-risposta a campana osservata in alcuni modelli sperimentali non è indice di antagonismo, ma è imputabile all’interazione di buprenorfina con i recettori ORF-1, effetto che spiegherebbe anche la bassa tendenza a dare tolleranza e dipendenza

Comportamento da µ puro entro il range di dosi analgesiche Buprenorfina: curva dose-risposta Dose Efficacia Dose range per l‘analgesia Dose range per la terapia sostitutiva 8 -32 mg 0.2 - < 7 mg Transtec Comportamento da µ puro entro il range di dosi analgesiche

Depressione respiratoria: buprenorfina versus fentanyl Buprenorfina, diversamente da fentanyl, induce una riduzione massima del 50% rispetto al basale Relazione dose-risposta di buprenorfina e fentanyl al picco di depressione respiratoria. Sono riportati i valori medi minimi di ventilazione registrati in 48 volontari sani opioidi-naive Dahan A, 2005

L’azione analgesica è indipendente dall’eziopatogenesi del dolore; buprenorfina è efficace nel dolore sia nocicettivo che neuropatico Dopo il legame al recettore µ per gli oppioidi, la trasduzione del segnale avviene anche grazie all’interazione di buprenorfina con proteine G PTX-insensibili ↓ Ciò differenzia buprenorfina da morfina e fentanyl e può spiegare la sua efficacia nel dolore neuropatico.

L’azione analgesica compare molto prima dell’occupazione di tutti i recettori µ, ciò rende ragione della possibilità di associare altri analgesici oppiacei quali tramadolo, morfina, e fentanyl

BUPRENORFINA ed occupazione recettoriale   Uno studio condotto su volontari sani in trattamento sostitutivo con buprenorfina sl sottoposti a PET dimostra che: dopo somministrazione di 2 mg sl, buprenorfina lega il 41% dei recettori µ disponibili,  Tutto ciò dimostra che restano recettori disponibili per l'interazione con altri oppicei Greenwald MK et Al., Neuropsychopharmacology, 2003

BUPRENORFINA ed occupazione recettoriale È possibile poter somministrare un altro oppiaceo dopo buprenorfina? Studi ex vivo dimostrano che buprenorfina a dosi pienamente analgesiche, occupa in modo transitorio e reversibile il recettore µ e che tale occupazione recettoriale non persiste oltre la durata dell'effetto analgesico.   Buprenorfina non riduce l'attività analgesica di un oppioide somministrato successivamente in caso di terapie croniche o di rotazione degli oppioidi Englberger W et Al., Eur J Pharmacol, 2006

- Buprenorfina rispetta la funzione immunitaria, particolarmente importante nei soggetti immunodepressi (anziani, oncologici, diabetici, ecc.) Buprenorfina è somministrabile nel paziente nefropatico (Mercadante S e Arcuri E, 2004). La farmacocinetica di buprenorfina non si modifica nei pazienti sottoposti a dialisi: il farmaco può essere somministrato senza adeguamento posologico a differenza di fentanyl e morfina

TRANSTEC® Buprenorfina transdermica nel dolore da cancro Davis MP, 2005

Buprenorfina cerotto è indicata nel trattamento del dolore oncologico di intensità da moderata a severa e del dolore severo che non risponde agli analgesici non oppioidi, mentre non è indicata nel trattamento del dolore acuto. Posologia: il cerotto di buprenorfina può essere applicato fino a 96 ore, consentendo 2 applicazioni la settimana a giorni fissi (per esempio lunedì e giovedì). Ciò consente una notevole semplificazione della terapia analgesica particolarmente utile nei pazienti in polifarmacoterapia (anziani, malati oncologici, ecc.)

Sia gli studi controllati in doppio cieco che gli ampi studi di postmarketing surveillance hanno confermato la buona efficacia e tollerabilità di Buprenorfina TDS in pazienti affetti da dolore sia oncologico che non (low back pain, dolore articolare, dolore vascolare e neuropatico). Buprenorfina risulta efficace nella maggior parte dei pazienti alla dose inferiore di 35 µg/die.

Studi internazionali Transdermal buprenorphine in clinical practice. A post-marketing surveillance study in 13179 patients. Griessinger N et Al - Curr Med Res Opinion 21 (8): 1147-56, 2005 Effectiveness and tolerability of the buprenorphine transdermal in patients with moderate to severe chronic pain. A multicenter, open-label, uncontrolled, prospective, observational clinical study Muriel C et Al (Spanish Pain Society) Clin Ther 27(4): 451-462, 2005 Studi italiani Studio pilota randomizzato per il controllo del dolore d’origine neoplastica tramite somministrazione di fentanyl o buprenorfina per via transdermica. Giardina V et Al - La Rivista Italiana di Cure Palliative, settembre 2005

CONCLUSIONI 1. Buprenorfina TDS si dimostra efficace nel trattamento del dolore cronico sia da cancro che non da cancro 2. Buprenorfina è risultata ben tollerata a livello sia sistemico che locale 3. Il confronto con fentanyl TTS, seppur condotto su un piccolo campione di pazienti in condizioni cliniche precarie, è favorevole a Buprenorfina TDS sia in termini di efficacia che di tollerabilità.

Rispetto a Morfina Buprenorfina TDS presenta alcuni vantaggi: ha una migliore tollerabilità con minor rischio di stipsi e depressione respiratoria non interferisce sul sistema immunitario può essere somministrata nel paziente nefropatico

nell’insufficienza renale cronica Buprenorfina TDS nell’insufficienza renale cronica Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del metabolita attivo (norbuprenorfina) non variano in pazienti emodializzati (età media 63 anni) trattati con Buprenorfina TDS fino a 70 µg/die Filitz J et Al – Eur J Pain, 2006

Rispetto a Fentanyl TTS Buprenorfina TDS presenta alcuni vantaggi: titolazione più semplice, senza obbligo di conversione da morfina, e più graduale (17.5 µg/h → 35 µg/h) è indicata nel paziente naive da oppiodi perché più maneggevole e sicura

Gli oppioidi nel trattamento del dolore da cancro Morfina Fentanyl Metadone Ossicodone Razionale della scelta Buprenorfina Tramadolo

(rischio di depressione respiratoria grave o fatale) Fentanyl TTS è controindicato nei pazienti naive da oppiacei, cioè che ricevono meno di 60 mg/die di morfina o dosi equivalenti di altro oppiaceo (rischio di depressione respiratoria grave o fatale) WHO Pharmaceuticals Newsletter Dear Health Care Professional Letter Janssen-Ortho (2005)

OPPIOIDI E SISTEMA IMMUNITARIO Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite: 1. Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene 2. Attivazione dei recettori degli oppioidi espressi dai linfociti e dai fagociti mononucleati La maggior parte degli oppiacei esercita un effetto soppressivo sul sistema immunitario. La buprenorfina non ha effetti immunosoppressivi, per cui potrebbe essere il farmaco ottimale per il trattamento del dolore in pazienti oncologici e specialmente in quelli che ricevono o che necessitano una terapia immunosoppressiva. Budd K. Pain, The immune system and oppioidimmunotoxicty . Rewies in Analgesia 2004; 8:1-10

Transtec® 1.6 1.2 0.8 Dose giornaliera di Buprenorfina (mg) 70 μg/ora

Buprenorfina TTS (mcg/h) 35 52,5 70 87,5 105 122,5 140 Codeina 90 TAVOLA DI CONVERSIONE DEGLI OPPIACEI - Dosaggio delle 24 h in mg Tramadolo orale 150 300 450 600 Tramadolo im/sc/ev 100 200 300 400 500 Morfina orale 30 60 90 120 150 180 210 240 Morfina im/sc/ev 10 20 30 40 50 60 70 80 Fentanyl TTS (mcg/h) 25 50 45 100 Buprenorfina sc/ev 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 Buprenorfina sl 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2 Buprenorfina TTS (mcg/h) 35 52,5 70 87,5 105 122,5 140 Codeina 90 Idromorfone orale 112,5 Ossicodone 45

Tabella di conversione Dose giornaliera (mg) 140 122.5 105 87.5 70 52.5 35 Buprenorfina TDS (µg/h) 3.2 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 0.4 Buprenorfina sl 2.1 1.8 1.5 0.9 0.6 0.3 Buprenorfina sc/ev 100 75 50 25 Fentanyl TTS (µg/h) 32 28 24 20 16 12 8 4 Idromorfone po 120 90 60 30 Ossicodone po 80 40 10 Morfina sc/ev 240 210 180 150 Morfina po 600 500 400 300 200 Tramadolo sc/ev 450 Tramadolo po Buprenorfina TDS. Gli Esperti rispondono, 2004