QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE I FARMACI ANTIASMATICI: PROBLEMI, DUBBI E CONTROVERSIE QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE I FARMACI ANTIASMATICI: per un razionale oltre le linee guida Giorgio Longo Ospedale Infantile Burlo Garofolo TRIESTE

QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE I FARMACI ANTIASMATICI? CORTISONICI INALATORI BETA 2 LONG ACTING ANTILEUCOTRIENI

LINEE GUIDA: QUANDO INIZIARE CORTISONICI INALATORI LINEE GUIDA: QUANDO INIZIARE NO ASMA INTERMITTENTE SI ASMA PERSISTENTE

ASMA LIEVE PERSISTENTE Linee guida n° b2 Internazionali (GINA 2003) >1/sett Nord Americane (NAEPP 2002) >2/sett Canadesi (2001) >3/sett Pediatriche (Warner 1998) >3/sett Britanniche (BTS 2003) >1/die

ASMA DA SFORZO

QUANDO SOSPENDERE ?

LINEE GUIDA GINA CORTISONICI INALATORI STEP DOWN OF MAINTENANCE THERAPY: “Once control of asthma is achieved and maintenance for at least 3 months, a gradual reduction (25 % every 3 months) of maintenance therapy should be tried in order to identify the minimum therapy required to maintain control”

What are we trying to control? CORTISONICI INALATORI: QUANDO SOSPENDERE? What are we trying to control? Symptoms short periods low dose PEF values Hyperresponsiveness long periods high dose Bronchial inflammation T. Holgate, Allergy 1999;54:74-81

PERCHÉ ? ASMA: TRATTAMENTO DI FONDO QUANDO INIZIARE? QUANDO SOSPENDERE? CON QUALI FARMACI? A QUALI DOSI? PERCHÉ ?

PER IL TRATTAMENTO CON GCSi DOBBIAMO FARCI GUIDARE ? DALLA FLOGOSI DAL PAZIENTE (e i danni che può dare) spirometria monitoraggio PEFR BHR NO ECP espettorato indotto sintomi qualità di vita Terapie “al bisogno”, per i tempi necessari per controllare stabilmente i sintomi, con massima attenzione agli effetti secondari del trattamento Terapie precoci, per tempi lunghi, a dosi più elevate, misurate sui parametri strumentali (controlli frequenti)

INGHILTERRA: Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. Strachan DP, BMJ. 1996 May 11;312(7040):1195-9. TASMANIA: Factors in childhood as predictors of asthma in adult life. Jenkins MA, BMJ. 1994 Jul 9;309(6947):90-3. MELBOURNE: Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42. Horak E. BMJ. 2003 Feb 22;326(7386):422-3. NUOVA ZELANDA: A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. Sears MR. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1414-22.

Long-term outcome of early childhood wheezing: population data D. Strachan, J. Gerritsen (Eur Respir J 1996;9 Suppl. 21, 42s) = ogni simbolo rappresenta 9 (1%) bambini = soggetti che hanno lamentato asma nell’ultimo anno Nota: la storia naturale di ogni sottocampione di bambini (1%) può essere tracciata verticalmente nel diagramma

Persistenza dell’asma in età adulta FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI (misurati a 7-9 anni) Spirometria intercritica alterata Allergia agli acari Prick + latte e/o uovo nel 1° anno Storia di eczema Sesso femminile Fumo a 21 anni Genitori con asma

EVOLUZIONE FAVOREVOLE Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma: outcome at age 42 (BMJ 2003;326:422-423) % a 7 anni 77% 48% 24% EVOLUZIONE FAVOREVOLE a 42 anni

Long-term survival of a cohort of community resident with asthma MD Silverstein New Engl J Med 1994;331:1537 Conclusions: Survival among patients with asthma but no other lung disease was not significantly different from expected survival These results provide assurance that community-based patients with asthma have a good prognosis

“TRAKING PHENOMENON” Horak E. BMJ 2003;326:422-423 Sears M. N Engl J Med 2003;349:1414

EFFETTO DELLA TERAPIA SULLA STORIA NATURALE DELL’ASMA

CORTISONICI INALATORI E REMODELLING J Allergy Clin Immunol 2000;105:S540

con asma da medio a moderato 1041 bambini da 5 a 12 anni con asma da medio a moderato 311 BUDESONIDE 200 mg/die 312 NEOCROMILE 8 mg x 2 418 PLACEBO 4-6 anni

Original Article Progression of Asthma Measured by Lung Function in the Childhood Asthma Management Program Ronina A. Covar, Joseph D. Spahn, James R. Murphy and Stanley J. Szefler Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-241 Alla fine dei 4 anni di terapia: la % di SRP e il grado di riduzione del pbFEV% sono risultati esattamente uguali nei tre gruppi di trattamento (budesonide 26%, nedocromil 26%, placebo 24%) SRP: significative reduction in the post broncidilatator FEV 1% predicted NSRP: non significative

3 anni START study 7241 paz. 3597 budesonide 3568 placebo (inhaled steroid treatment or regular therapy in early asthma) % predetto FEV 1 dopo broncodilatatore 1 3 2 - 1 - 2 - 3 D = 1.48 D = 0.88 placebo budesonide 7241 paz. da 5 a 66 anni, con asma lieve persistente iniziata da < 2 anni 3597 budesonide x 1/die 400 mg > 11 a 200 mg < 11 a 3568 placebo 3 anni FEV 1 dopo broncodilatatore altezza bambini budesonide vs placebo: -1.34 cm

EFFECTS OF REDUCING OR DISCONTINUING INHALED BUDESONIDE IN PATIENTS WITH MILD ASTHMA Haahtela, New England J Med 1994;331:700-705

OBIETTIVO TERAPEUTICO “Nessun trattamento farmacologico e’ in grado di modificare stabilmente l’asma” “L’asma e’ curabile ma non guaribile” “L’obiettivo della terapia e’ dunque quello di migliorare al massimo livello possibile lo stile di vita del paziente asmatico con il minimo di effetti negativi” Third international Pediatric Consensus Statement on the Management of Childhood Asthma. Pedatric Pneumology 25:1-17 (1998)

Pharmacological management “It is not appropriate to define a fixed level of lung function or symptom control which must be achieved, as individual patients will have differet goals and may also wish to balance these aims against the potential side-effects or inconvenience of taking the medication necessary to achieve “perfect” control” Thorax 2003; 58 (suppl I). i17

Martinez F. N Engl J Med 1995;332:133 Horak E. BMJ 2003;326:422-423

OBIETTIVO TERAPEUTICO PREVENTIVO

QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ? CORTISONICI INALATORI QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ? OBIETTIVO TERAPEUTICO OBIETTIVO PREVENTIVO asma consolidato nel bambino più grande per contrastare l’accessualità asma all’esordio nel età prescolare per modificare la storia naturale

+ The Journal of Allergy and Clinical Immunology Supplement to The Journal of Allergy and Clinical Immunology Nov 2002;110(5) NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM EXPERT PANEL REPORT: GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA UPDATE ON SELECTED TOPICS-2002 IN INFANT AND YOUNG CHILDREN: … un trattamento di fondo con s.i. va fortemente considerato (evidence D) se: più di tre episodi/ultimo anno di wheezing (>1 gg e disturbante il sonno) (viral wheezing) + UN FATTORE MAGGIORE DI RISCHIO - dermatite atopica - un genitore con asma oppure DUE FATTORI MINORI DI RISCHIO - eosinofilia >4% - fischio fuori infezione - rinite allergica

Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403

Long-term outcome of early childhood wheezing: population data D. Strachan, J. Gerritsen (Eur Respir J 1996;9 Suppl. 21, 42s) = ogni simbolo rappresenta 9 (1%) bambini = soggetti che hanno lamentato asma nell’ultimo anno Nota: la storia naturale di ogni sottocampione di bambini (1%) può essere tracciata verticalmente nel diagramma

MA QUANDO UN INIZIO PRECOCE E’ SUFFICIENTEMENTE PRECOCE? Stevenson et al, Clin Exp Allergy 1997;27:1027

QUANDO SOSPENDERE ?

QUANDO SOSPENDERE ? …dopo sei anni?!

EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI IN INFANT AND YOUNG CHILDREN EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI Non ci sono studi di lunga durata nei b. più piccoli La dose che arriva al polmone (e che quindi viene assorbita) è nel bambino più piccolo estremamente variabile (J Pediatr. 1996;128:479-84) Gli steroidi potrebbero inibire lo sviluppo del polmone nel bambino dei primi anni di vita (Eur J Pediatr 2002;161:26) La riduzione del Ca nelle ossa come pure il rischio di cataratta legata agli steroidi inalatori è dose-totale/vita dipendente (Lancet 2000;355:1399. NEJM 1997;337:8)

QUANDO SOSPENDERE ????? Expert panel of NAEPP (National asthma education and prevention program J. Allergy Clin Immunol 2002;110:5) IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN: once control of asthma symptoms is established and sustained for 2 to 4 months a step down in therapy should be attempted if clear benefit is not observed within 4 to 6 weeks, alternative therapies or diagnosis should be considered (evidence D) sperare in una buona aderenza (compliance) nel trattamento a lunghissimo termine con steroide inalatorio in un bambino asintomatico è pura illusione INHALED STEROIDS FOR EPISODIC VIRAL WHEEZE OF CHILDHOOD The Cochrane Library 2002;(3) Conclusions: there is no current evidence to favour maintenance low dose inhaled corticosteroids in the prevention and management of episodic viral induced wheeze (RR=0.82; 95% CI 0.23,2.90).

expert panel Presto trovate un dottore!!

MA SE ANCHE GLI S.I. FOSSERO UTILI (E A MENO CHE NON SI PENSI DI MANTENERLI A VITA) E’ MOLTO IMPROBABILE CHE IL RISULTATO SI MANTENGA NEL TEMPO environmental factors - Allergen sensitization - Having few siblings Excessive hygiene Receipt of antibiotics in first 2 years of life vaccination and prevention of disease genetic factors - Specific HLA alleles - Polymorphism of FCeRI-b Polymorphism of the IL-4 family of cytokine genes Polymorphism of CD 14 Polymorphism at other loci atopy triggers - Viral infections - Exposure to allergens Tobacco smoke indoor and outdoor pollutants defects in target organs - Bronchial epithlium - Skin - gut Th-2 mediated allergic inflammation

MA POI FORSE BASTA QUELLO CHE GIA’ FACCIAMO

“Prevention of Early Asthma in kids” (PEAK study) OBIETTIVO PREVENTIVO NON CI SONO EVIDENZE CHE UN TRATTAMENTO PRECOCE POSSA MODIFICARE IL DECORSO DELL’ASMA NIH/NHLBI CAMP (the Childhood Asthma Management Program research group) “Prevention of Early Asthma in kids” (PEAK study)

ASMA NON E’ SOLO ALLERGIA (FLOGOSI ALLERGICA)

Roth M. New Engl J Med 2004;351;560-74

QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ? CORTISONICI INALATORI BETA 2 LONG ACTING ANTILEUCOTRIENI

BETA 2 AGONISTI LONG ACTING QUANDO INIZIARE? STEP 3 MODERATE PERSISTENT ASTHMA: Criteria for introduction of add-on therapy: La gran parte di noi li utilizza da subito in associazione ai C.I. anche nel “mild persistent asthma”(step 2) Se non raggiunto un “adeguate control” Se la dose di S.I. necessaria è eccessivamente alta

BETA 2 AGONISTI LONG ACTING QUANDO SOSPENDERE ? “Once the dose of the glucocorticoids is less than 800µg of budesonide per day or equivalent, then the add on therapy should be stopped” (Evidence D)

QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ? CORTISONICI INALATORI BETA 2 LONG ACTING ANTILEUCOTRIENI

…”this option is less effective than ANTILEUCOTRIENI QUANDO INIZIARE? Role in therapy: the role of leukotriene modifiers in asthma management remains under investigation. STEP 2: MILD PERSISTENT ASTHMA …” may be an alternative for monotherapy” (EVIDENCE D) STEP 3: MODERATE PERSISTENT ASTHMA ... “may be used as add-on treatment” …”this option is less effective than inhaled β2 agonists”

QUANDO SOSPENDERE? … è il paziente che si dimentica di prenderli! PROBLEMI, DUBBI E CONTROVERSIE ANTILEUCOTRIENI QUANDO SOSPENDERE? … è il paziente che si dimentica di prenderli!

“IL TRATTAMENTO DI BASE VA FATTO SE (E FINTANTO CHE) QUANDO INIZIARE E QUANDO CESSARE ? “IL TRATTAMENTO DI BASE VA FATTO SE (E FINTANTO CHE) CHI LO FA SE NE ACCORGE (ED E’ D’ACCORDO)” G. Longo

LA QUALITA’ DELLA VITA NON E’ UN CONCETTO ASSOLUTO

GRAZIE!

Anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence May modestly improve asthma compared with inhaled glucocorticoids alone There are non-significant reduction in the risk of exacerbations requiring systemic steroids This strategy cannot be recommended as a substitute for increasing the dose of inhaled glucocorticoids

QUANDO INIZIARE un’infiammazione bronchiale è presente anche nell’asma di recente insorgenza e anche nelle forme più lievi (Am J Respir Crit Care Med 1993;147:697) - più passa il tempo dall’insorgenza dei primi sintomi asmatici, più aumenta l’ipereattività bronchiale, la sintomatologia asmatica e la possibilità di una ridotta funzionalità polmonare (J Allergy Clin Immunol 1999;103:376. NEJM 1994;331:700) un uso precoce dei cortisonici inalatori produce un risultato clinico migliore (J Allergy Clin Immunol 1996;98:1103) e con una dose di steroide inferiore (Chest 1995;108:1228) - un uso tardivo pregiudica il normale sviluppo della funzionalità polmonare (Agertoft L. Respir Med 1994;88:373)

PER IL TRATTAMENTO CON GCSi DOBBIAMO FARCI GUIDARE ? DALLA FLOGOSI DAL PAZIENTE (e i danni che può dare) spirometria monitoraggio PEFR BHR NO ECP espettorato indotto sintomi qualità di vita Terapie “al bisogno”, per i tempi necessari per controllare stabilmente i sintomi, con massima attenzione agli effetti secondari del trattamento Terapie precoci, per tempi lunghi, a dosi più elevate, misurate sui parametri strumentali (controlli frequenti)

con asma da medio a moderato 1041 bambini da 5 a 12 anni con asma da medio a moderato 311 BUDESONIDE 200 mg/die 312 NEOCROMILE 8 mg x 2 418 PLACEBO 4-6 anni

3 anni START study 7241 paz. 3597 budesonide 3568 placebo (inhaled steroid treatment or regular therapy in early asthma) % predetto FEV 1 dopo broncodilatatore 1 3 2 - 1 - 2 - 3 D = 1.48 D = 0.88 placebo budesonide 7241 paz. da 5 a 66 anni, con asma lieve persistente iniziata da < 2 anni 3597 budesonide x 1/die 400 mg > 11 a 200 mg < 11 a 3568 placebo 3 anni FEV 1 dopo broncodilatatore

EFFECTS OF REDUCING OR DISCONTINUING INHALED BUDESONIDE IN PATIENTS WITH MILD ASTHMA Haahtela, New England J Med 1994;331:700-705