Un lattante con ipertono UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Un lattante con ipertono Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri AIF Dott.ssa A. C. Borrelli

Vincenzo Anamnesi familiare Unico figlio di genitori sani non consanguinei Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia Anamnesi perinatale Nato a termine da TC di elezione Apgar: 1’8 5’9 Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt) -lunghezza 50 cm (50°-75° pt) -circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt) Piede torto congenito bilaterale

Anamnesi patologica Stridore laringeo dalle prime settimane Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione - ritardo di crescita staturo-ponderale - ipertono assiale Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco +++)  evoluzione in opistotono Ecografia transfontanellare: nella norma Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con Gaviscon e Zantac

Esame obiettivo milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costale Età cronologica: 4 mesi e 15 giorni Peso: 4.600 gr (< 5° pt) Lunghezza: 55 cm (< 5° pt) Rapporto P/L: 25-50° pt Circonferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt) Assenza di note di dismorfiche Lieve ipertrofia gengivale Obiettività toracica negativa Attività cardiaca valida e ritmica Addome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costale Genitali maschili normoconformati Piede torto congenito bilaterale

Esame neurologico Movimenti spontanei rarissimi. Difficile e rarissimo l’aggancio visivo. Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori: +++). Manine chiuse a pugno. ROT iperelicitabili bilateralmente. Babinski: negativo.

Il punto della situazione Lattante di 4 mesi Ipertono degli arti ed opistotono Ritardo di crescita Microcefalia Difficoltà di alimentazione Splenomegalia

Principali cause di ipertono infantile Insulti perinatali- neonatali Prematurità Iperbilirubinemia Asfissia neonatale Sepsi Emorragia cerebrale Infezioni SNC Meningite Encefalite Malformazioni SNC Malattie genetico-metaboliche Cromosomopatia (5p-) Sfingolipidosi (Gangliosidosi GM1, Sindrome di Rubinstein-Taybi Malattia di Krabbe, Leucodistrofia Difetti del ciclo dell’urea metacromatica) Acidemie organiche Mucopolisaccaridosi (MPS III) Intolleranza alle proteine con lisinuria Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi, Mitocondriopatie Alfa-fucosidosi) Malattia di Menkes Malattia di Canavan Nelson textbook of Pediatrics 19th edition

Indagini praticate Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio, acido lattico, aminocidemia, acidi organi urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine plasmatiche: nella norma Cariotipo: maschile normale Consulenza oculistica: nella norma Ecografia addome: Milza in sede, di dimensioni aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservata Ecocardiogramma: Lieve aumento del liquido pericardico, assenza di compromissione emodinamica. PFO di piccole dimensioni RX scheletro: nella norma RMN encefalo: nella norma EEG: nella norma

Vincenzo Malattia metabolica? - Esordio precoce (2° mese di vita) - Anamnesi negativa per anossia perinatale - Desquamazione cutanea - Opistotono - Splenomegalia - Ritardo di crescita - RMN encefalo negativa Malattia metabolica? Malattie da accumulo lisosomiale Malattie del metabolismo degli amminoacidi Mitocondriopatie Screening per malattie da piccole molecole: negativo

Vincenzo Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale?? Sfingolipidosi: Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità, macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità, RSPM, convulsioni Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia periferica, ipodensità della sostanza bianca Leucodistrofia metacromatica: regressione psicomotoria, ipotonia postura decerebrata Oligosaccaridosi: Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epato-splenomegalia, alterazioni della sostanza bianca all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi multipla (più rare), note dismorfiche Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note dismorfiche Mucopolisaccaridosi: MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali, deformità ossee (disostosi multipla), note dismorfiche (più lievi)

Vincenzo Malattia di Gaucher Dosaggio attività enzimatica: Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di riferimento: 4.5-18.3) Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento: 5.9-41.2) Malattia di Gaucher

Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs): circa 50 patologie con accumulo di substrati specifici Frequenza (come gruppo) 1: 7000- 8000 nati vivi Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati coinvolti, interessamento SNC: molto variabili Coinvolgimento multi-sistemico: SNC occhio cuore organi ipocondriaci scheletro articolazioni LSDs sono ereditate con modalità autosomica recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter (X-linked)

Le malattie da accumulo lisosomiale Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Diagnosi Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare Principi di terapia Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in alcune LSDs In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene l’accumulo del metabolita in eccesso Prospettive per il futuro Terapia genica Screening neonatale

Malattia di Gaucher Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000) Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi) Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells ) Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche dell’adulto (splenomegalia isolata) 3 forme Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi) Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi) Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms.NIH2012

Malattia di Gaucher http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books

Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discov Med2012.

Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Malattia di Gaucher tipo 2 Diagnosi differenziale Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che devono indurre a sospettare altre patologie: Lineamenti facciali grossolani Disostosi multiple all’RX scheletro Linfociti vacuolati allo striscio periferico Macchia rosso-ciliegia Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo

Diagnosi di malattia di Gaucher Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti Elevati livelli di chitotriosidasi Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e gravità del fenotipo Analisi molecolare GBA

Terapia della malattia di Gaucher ERT nella GD tipo 1 Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace

Vincenzo Indagine genetica c.721G>A (p.G202R) c.820G>A (p.E235K) Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato: c.721G>A (p.G202R) c.820G>A (p.E235K) c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo 2. c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi riscontrati in soggetti normali.

Indagine genetica I II III +/+ +/+ c.820G>A (p.E235K)/+ +/+ +/+ c.721G>A(p.G202R)/ c.820G>A(p.E235K)

Indagine genetica La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno dei due genitori puo’ essere dovuta a: mutazione de novo mosaicismo germinale paterno

Genetic Counseling La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del 50% Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo sia presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è aumentato

Genetic Counseling Il mosaicismo germinale Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di Gaucher è stato recentemente descritto Il mosaicismo germinale Importante considerarne la possibilità nel counseling genetico: Può essere alla base della ricorrenza di una malattia genetica nella prole di genitori non portatori

Vincenzo Decorso clinico Peggioramento clinico progressivo: -difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG -numerosi episodi di apnea -dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella -arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva dell’ospedale Cotugno decesso

Conclusioni La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo lisosomiale ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea) indizi preziosi per la diagnosi La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima (beta glucosidasi). Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling! Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo. In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare. Importante l’analisi dei genitori!