Dott. Davide Castagno e Dott.ssa Costanza Grasso Il ruolo della cardiologia nucleare nello scompenso cardiaco Dott. Davide Castagno e Dott.ssa Costanza Grasso Scuola di Specializzazione in Cardiologia Università di Torino Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Giovanni Battista Torino

Lo scompenso cardiaco Sindrome clinica complessa considerata la “via finale” comune di numerose patologie (cardiache e non) Epidemia del millennio 1 ? In generale, nei paesi occidentali 2 : prevalenza 1-2% (raddoppia ogni decennio di vita) incidenza 5-10 per 1000 ab./anno (da 40 anni in aumento) La prevalenza di HF raddoppia ogni decennio di vita raggiungendo il 6-10% nei soggetti di età superiore a 65 anni. Inoltre lo scompenso cardiaco rappresenta l’unica patologia cardiovascolare maggiore con incidenza in continuo e progressivo aumento negli ultimi 40 anni. I fattori responsabili del aumentato peso epidemiologico di questa patologia sono: Invecchiamento della popolazione Riduzione della mortalità per eventi acuti cardiovascolari Efficacia nel trattamento delle malattie croniche (cardiopatia ischemica, ipertensione, diabete) Aumentata sopravvivenza per malattie neoplastiche (spesso trattate con farmaci cardiotossici) Riguardo il progressivo aumento del “peso” di questa patologia ricordare che in Italia, l’analisi dei ricoveri ospedalieri nel 2003, evidenzia che il DRG 127 (HF) rappresenta la prima causa di ricovero dopo il parto. 1: McCullough PA et al. JACC 2002; 39: 60-9 2: Mosterd A et al. Heart 2007; 93:1137-1146

Eziologia dello scompenso cardiaco Diverse patologie possono causare HF (CAD, ipertensione, cardiomiopatie, patologie valvolari, difetti congeniti dell’apparato cardiovascolare, aritmie, malattie del pericardio, miocarditi, ipertensione polmonare, sostanze tossiche spt alcool). Nel mondo occidentale la prima causa di HF è rappresentata dalla cardiopatia ischemica. Le differenze nella frequenza delle cause nei diversi studi dipende da: Diverse popolazioni in studio (molto selezionate in RCT e non selezionate in studi di popolazione) Diverse definizioni a seconda del periodo di studio Utilizzo di metodiche più o meno invasive per raggiungere la diagnosi Per es. nel Bromley HF study (EHJ 2001) la percentuale di HF con eziologia non nota è diminuita dal 42% al 23% successivamente all’impiego di cateterismo cardiaco e tecniche di cardiologia nucleare (contemporaneamente la percentuale di cause ischemiche di HF è passata dal 29% al 52%) Mosterd A et al. Heart 2007; 93:1137-1146

Cosa valutare nello scompenso cardiaco Per guidare la terapia e stimare la prognosi dei pazienti affetti da scompenso cardiaco è utile valutare 1 : (Dis)Funzione ventricolare sinistra Rimodellamento L’eventuale substrato ischemico (CAD) La vitalità miocardica 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Valutazione disfunzione sistolica VSx Spesso definita dalla presenza di LVEF < 50% (accompagnata o meno da dilatazione VSx) Il clinico sceglie il tipo di imaging non invasivo in base a costi/accessibilità/necessità di valutaz. quantitative Angiografia con radionuclidi 1 : “gold standard” per la valutazione della funzione VSx elevata riproducibilità fornisce informazioni su FE Vsx/Vdx, volumi, contrattilità parietale regionale metodo dell’equilibrio e metodo del primo passaggio La valutazione della disfunzione ventricolare sinistra e della sua entità rappresenta il primo passo del work-up diagnostico del paziente affetto da HF. La definizione di disfunzione ventricolare sinistra può variare molto. Le linee guida americane sui Cardiac Radionuclide Imaging usano il cut-off del 40%. Spesso è accompagnata dalla presenza di dilatazione ventricolare sinistra che può mancare però nell’immediato post-IMA. La valutazione della funzione ventricolare sinistra può essere eseguita con diverse metodiche: ECOTT è il più usato perché poco costoso, ripetibile, non invasivo (limitato da finestra acustica, variabilità interosservatore elevata = 11%) Ventricolografia molto affidabile ma invasiva, 2D L’angiografia con radionuclidi ha il vantaggio dell’elevata riproducibilità (variabilità interstudio < 5%, interosservatore < 2%) METODICA ALL’EQUILIBRIO Usa le acquisizioni ECG sincronizzate in cui ciascun frame corrisponde a una porzione specifica del ciclo cardiaco (diviso in 32-64 intervalli). Viene utilizzata una concentrazione radioattiva stazionaria e omogenea, ottenuta dalla marcatura in vivo dei globuli rossi con Tc99. Per misurare la FE si usa la tecnica dei “conteggi di area” (sfrutta la proporzionalità tra il volume della camera cardiaca e il numero di conteggi emessi da quella camera dopo la marcatura del volume ematico; si ottiene una curva con parametri quantitativi per derivazione della curva tempo/attività calcolata dopo sottrazione del fondo a livello ventricolare  da questa curva la FE può essere calcolata come (EDC-ESC)/EDC) METODICA DI PRIMO PASSAGGIO L’imaging viene eseguito solamente al transito iniziale della radioattività attraverso la circolazione centrale. Questa tecnica rappresenta un’acquisizione dinamica che utilizza un rapido campionamento temporale (da 20 a 100 frame al secondo) per esaminare il transito iniziale del bolo del radionuclide. Si usano agenti di perfusione come Tc99 sestamibi o tetrofosmina. Il vantaggio della tecnica di primo passaggio rispetto quella all’equilibrio è che la valutazione della fx VSx è effettuata al picco reale dell’esercizio. 1: Hurst et al. The Heart 11° edition

Valutazione disfunzione diastolica VSx Dal 30 al 40% dei pazienti affetti da scompenso cardiaco presenta LVEF > 50% 1 Più frequente in anziani, donne, ipertesi 1 Sono caratteristici 2 : EF conservata e normali volumi del LV alterato riempimento con pressione diastolica aumentata Identificare la scompenso cardiaco da disfunzione diastolica è importante poiché ci permette di ottenere informazioni prognostiche, di modificare le condizioni sottostanti responsabili (es. cardiopatia ipertensiva, CAD) e di guidare la terapia. I comuni software disponibili per l’analisi dell’angiografia con radionuclidi valutano: L’indice di riempimento diastolico sulla base dei tassi di cambiamento delle conte in diastole Peak LV filling Time to peak filling Atrial contribution to filling Nella pratica clinica un indice ecocardiografico accurato per la valutazione del riempimento ventricolare sinistro è rappresentato dalla valutazione dei flussi transmitralici. Angiografia con radionuclidi valuta 2 : indici di riempimento diastolico (peak filling rate, time to peak filling e atrial contribution) 1: Owan et al. NEJM 2006; 355,3 251-9 2: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

CAD e Scompenso Cardiaco Work-up diagnostico nel paziente con Scompenso 1: Valutazione di segni/sintomi Dimostrazione disfunzione sistolica/diastolica Ricerca sottostante cardiopatia ischemica MPI (Myocardial perfusion imaging) in HF 1: sensibilità = 100% VPN ~ 100% specificità = 50% ( falsi positivi) comprensione fisiopatologia sottostante Dopo aver diagnosticato lo scompenso cardiaco mediante valutazione di sintomi/segni clinici + dimostrazione oggettiva di disfunzione ventricolare sinistra (sistolica o diastolica) è fondamentale comprendere l’eziologia dello stesso. La domanda fondamentale da porsi è: “La causa dello scompenso cardiaco è la cardiopatia ischemica (la causa + frequente nel mondo occidentale) o è più probabile si tratti di una cardiopatia non ischemica?”. Questo è importante perché in caso di eziologia ischemica: Può esserci necessità di rivascolarizzazione miocardica ai fini di ridurre il burden ischemico e di migliorare la sintomatologia Vanno intraprese tutte le misure di prevenzione secondaria (infatti l’IMA è una causa comune di decesso nei pazienti con HF) In 6 diversi studi sono stati ottenuti i seguenti parametri di accuratezza del MPI in HF: Sensibilità 100% VPN 100% Specificità 50%  con elevati falsi positivi, questo perché le anomalie di perfusione possono essere piuttosto frequenti nei soggetti affetti da cardiomiopatie non su base ischemica (per frequenti territori di fibrosi, stress da iperemia) Mediante MPI posso comprendere se la disfunzione Vsx è secondaria a multipli ed estesi IMA con successivo rimodellamento o se è dovuta a IMA di moderata estensione accompagnato da importanti zone di ischemia inducibile o di miocardio ibernato N.B. La presenza di anomalie di perfusione, sebbene non specifiche per CAD, in base al diverso pattern può essere utile nella differenziazione dell’eziologia ischemica e non dello scompenso cardiaco: Difetti di perfusione estesi e severi = CAD Difetti di perfusione piccoli e moderati = cardiomiopatia non ischemica 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Se il substrato è ischemico ? Nei pazienti affetti da disfunzione VSx associata a cardiopatia ischemica la rivascolarizzazione può giovare inducendo 1-2 : Miglioramento dei sintomi Inversione del rimodellamento Incremento Fx Vsx (regionale e/o globale) Miglioramento prognostico I benefici dell’eventuale rivascolarizzazione dipendono, ovviamente, dalla presenza sottostante di tessuto miocardico vitale (definito sulla base di tecniche diverse che negli anni sono state impiegate a tale scopo). VITALITA’ MIOCARDICA 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003 2: Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114

Qualche definizione MIOCARDIO VITALE (VIABILITY) 1 Miocardio “disfunzionante”, privo, o con rari esiti cicatriziali, irrorato da vasi coronarici malati. Può potenzialmente recuperare funzionalità se rivascolarizzato. MIOCARDIO STORDITO (STUNNING)1 Miocardio alterato funzionalmente, in modo transitorio, in seguito a un evento ischemico acuto non letale. Episodi ripetuti di ischemia possono provocare “cumulative stunning”. MIOCARDIO VITALE Da notare il significato prospettico della definizione di vitalità miocardica: il miocardio può recuperare ma non abbiamo la certezza che ciò si verifichi successivamente all’intervento di rivascolarizzazione. MIOCARDIO STORDITO Lo stunning cumulativo, tipico dei pazienti affetti da CAD, può rappresentare il substrato per lo sviluppo di disfunzione VSX cronica post-ischemica. FIGURA In un gruppo di pz con CAD monovasale significativa è stato sottoposto a due episodi di ischemia indotta da dobutamina a distanza di 60 minuti. La disfunzione che si sviluppa durante il recupero ha una gravità e durata maggiore dopo il secondo episodio. Contemporaneamente è stato misurato il MBF (Regional Myocardial Blood Flow) utilizzando una PET con H2O con O2 marcato. Si può notare come non esistano delle differenze statisticamente significative di MBF tra il primo e il secondo episodio di ischemia 1: Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114 2: Barnes et al. Am J Physiol Heart Circ 2002; 39:420-27

Qualche definizione 2 MIOCARDIO IBERNATO (HIBERNATION) 1-2 Alterazione persistente della funzionalità miocardica dovuta a una riduzione consistente e costante del flusso coronarico. Può recuperare funzionalità se rivascolarizzato. MIOCARDIO IBERNATO Scoperto 30 anni fa: cardiologi e cardiochirurghi notarono che il grado di disfunzione miocardica migliorava successivamente a interventi di CABG. FIGURA Rivascolarizzazione di miocardio ibernato per mezzo di By-pass aorto coronarico in 30 pazienti: migliorano il MBF e la Riserva di flusso (CVR = coronary vasodilator reserve) 1: Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114 2: Wijns et al. N Engl J Med 1998; 339:173-181 3: Pagano et al. Heart 2001; 85:208-212

Metodiche per valutare la vitalità Comprendono: Ecocardiografia da stress con Dobutamina Ecocardiografia con contrasto SPECT con 201Tl o 99mTC PET con 13NH3 e 18FDG Risonanza magnetica cardiaca Tecniche: DSE valuta la riserva contrattile (bassa dose 5-10 ug/kg*min aumenta la contrattilità nei segmenti disfunzionanti ma ancora vitali) (dose elevata >40 ug/kg*min + atropina la motilità miocardica può incrementare ancora a diminuire riflettendo la presenza di ischemia inducibile) Indicazione di classe I N.B. Una risposta bifasica come questa è altamente predittiva di recupero post rivascolarizzazione 2. Ecocardiografia con contrasto Usa microbolle ripiene di gas di Ø < 7 mm che, riempendo il letto capillare, facilitano la definizione dei margini del ventricolo sinistro. Un burst di ultrasuoni è usato per frantumare le microbolle e il ri-riempimento del letto vascolare nei 10-15 secondi successivi è indicativo della velocità del flusso ematico (segmento è vitale quando l’ecocontrasto di dispone omogeneamente). Alta sensibilità di ripresa dopo rivascolarizzazione, ma basse specificità se paragonata a DSE 3. SPECT  La captazione miocardica di Tl dipende dal flusso ematico regionale e dall’integrità della membrana sarcolemmale. 4. PET  L’ischemia miocardica e l’infarto possono essere distinti dall’analisi delle immagini dell’emissione dei positroni emessi dai traccianti di perfusione 13NH3 e 18FDG. Le aree di miocardio che presentano una riduzione consensuale del flusso ematico e dell’uptake di FDG (“flow metabolism match”) sono considerate compromesse definitivamente, mentre quelle con “flow metabolsim mismatch” (uptake di FDG conservato) sono considerate vitali. Classe IIa Livello di evidenza B 5. CMR  Il cine-imaging con sequenze echo fornisce informazioni globali sulla funzione ventricolare sinistra, motilità regionale e spessore ventricolare. Può essere impiegata in associazione alla dobutamina come per l’ecocardiografia + mdc gadolinio per evidenziare eventuali difetti di perfusione. Il gadolinio se la membrana miocitaria è frammentata si accumula nello spazio extracellulare determinando segnale hyperenhanced nelle sequenze T1 inverse recovery (mentre il segnale del normale miocardio è nero) [infatti si dice “bright is dead”] 1: Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114

Single-photon emission computed tomography (SPECT) Quantità di uptake del tracciante Entità della vitalità conservata Probabilità di recupero post rivascolarizzazione 1 Più comunemente sono utilizzati 2 : La captazione di Tallio è dipendente dal flusso regionale e dall’integrità del sarcolemma; diversi protocolli ne prevedono l’utilizzo sia a riposo sia dopo sforzo. In particolare: L’acquisizione precoce delle immagini riflette il trasporto del farmaco attraverso il flusso ematico Le immagini acquisite a 4-24 ore dall’iniezione sono un marker dell’integrità del sarcolemma che riflette vitalità del tessuto : I tecneziati (sestamibi e tetrofosmina) sono lipofili e la loro ritenzione intracellulare dipende da: Funzione mitocondriale conservata Potenziale di membrana non alterato Rispetto al Tallio vanno incontro a minore ridistribuzione nel tempo ed emettono fotoni a più elevata energia, quindi: Sono più adatti alla SPECT Riducono i fenomeni di attenuazione, migliorano la qualità delle immagini e producono un minore numero di artefatti Riducono la quantità di radiazioni cui è esposto il paziente N.B. La GATED SPECT fornisce informazioni simultanee su funzione VSx regionale/globale + vitalità contemporaneamente con migliore sensibilità 1: Udelson JE et al. Circulation 1994; 89:2552-61 2: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Raccomandazioni ACC/AHA/ASNC Come si può notare il massimo livello di evidenza disponibile è di tipo B: questo perché non ci sono studi randomizzati controllati sull’argomento e, pur essendo i dati piuttosto numerosi, sono ottenuti da studi di coorte osservazionali e quindi soggetti a bias di selezione. 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Rivascolarizzazione e miglioramento LVF Diversi studi dimostrano miglioramento della LVEF (5%) nel 60% dei pz sottoposti a rivascolarizzazione 1-2 Il recupero funzionale può richiedere fino a 14 mesi 3, ma si può evidenziare già precocemente L’entità del miglioramento dei sintomi di scompenso cardiaco dopo rivascolarizzazione sembra correlata linearmente all’estensione del miocardio vitale 4 Il recupero in tempo molto lunghi della funzione miocardica può essere dovuto a: Anomalie strutturali a stadi diversi nei vari segmenti disfunzionanti Distribuzione variegata di miocardio ibernato e stordito 1: Pagano et al. Heart 2001; 85:208-212 2: Bax JJ et al. J Nucl Med 2001; 42-79-86 3: Bax JJ et al. Circulation 2001; 104(suppl):I-314-318 4: Di Carli MF et al. Circulation 1995; 9:3436-3444

Quanto miocardio deve essere vitale? Per ottenere un miglioramento della LVEF (5%) la quota di miocardio vitale deve essere pari a:  25% (se dimostrata con ecostress dobutamina1)  38% (se dimostrata con SPECT o PET 2-3) Sono fattori predittivi di recupero funzionale: 4 la giovane età nei segmenti acinetici e discinetici l’assenza di cicatrici o l’estensione per <25% dello spessore parietale delle stesse 1: Hanekom L et al. Circulation 2005; 112:3892-3900 2: Gerber BL et al. Eur Heart J 2001; 22:1961-1701 3: Bax JJ et al. J Nucl Med 2002; 43:795-802 4: Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114

Altri miglioramenti post-rivascolarizzazione Talvolta, in assenza di incremento della funzione sistolica regionale e globale, si ha miglioramento dei sintomi Altri parametri fisiologici possono migliorare dopo rivascolarizzazione di miocardio vitale 1 : miglioramento della performance diastolica stabilizzazione del milieu aritmico attenuazione del rimodellamento Quando si rivascolarizza miocardio vitale, anche in assenza di miglioramenti di funzione sistolica regionale o globale, si possono avere miglioramenti dei sintomi per azioni volte a influenzare altri parametri fisiologici. In generale l’incremento di sopravvivenza post rivascolarizzazione di miocardio vitale in un paziente con scompenso cardiaco è netto: riduzione del RR del 79.6% (con mortalità annua del 16% vs 3% in caso di non rivascolarizzazione vs rivascolarizzazione). Samady et al. hanno dimostrato in pazienti con malattia coronarica plurivasale e LVEF < 30% miglioramenti della sopravvivenza indipendenti dall’incremento della LVEF 2 : 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003 2: Samady H et al. Circulation 1999; 100:1298-304

Algoritmo diagnostico-terapeutico 1:Camici et al. Circulation 2008; 117:103-114

Don’t forget ! “…for the clinician faced with a patient with CAD and LV dysfunction, the key decision is wheter or not to proceed toward revascularization with an expectation of clinical benefit to the patient 1. The presence of active angina in the setting of LV dysfunction would itself suggest a clinical benefit from revascularization 2. Otherwise, radionuclide assessment of the extent of myocardial ischemia and viability can contribute importantly to a rivascularization decision…” “…If substantial ischemia or viability of dysfunctional territories is found in the setting of stenotic coronary arteries technically amenable to revascularization, the literature would suggest a clinical benefit from revascularization. In the absence of substantial ischemia or viability, such a benefit is significantly less likely 1.” 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003 2: Eagle KA et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1262-347

Ulteriori applicazioni L’imaging con radionuclidi può essere impiegato anche in 1 : miocarditi cardiomiopatia dilatativa cardiomiopatia dilatativa da antracicline (epirubicina) rigetto post-trapianto allograft vasculopathy (ACAD) miocardite di Chagas coinvolgimento cardiaco in corso di sarcoidosi coinvolgimento cardiaco in corso di amiloidosi cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro MIOCARDITI Le miocarditi sono dovute più spesso a infezioni virali o risposte autoimmuni e possono rappresentare forme reversibili di HF. Il gold standard per la diagnosi è la biopsia miocardica che ha però alcune limitazioni (sampling error, costi, morbidità). Le metodiche radionucleari basate su gallio (che identifica infiammazione), anticorpi antimiosina (identificano necrosi) e metaiodiobenzilguanidina (valuta la funzione adrenegica neuronale) possono essere di aiuto in questo campo. In particolare: anticorpi antimiosina hanno sensibilità molto superiore alla biopsia (>90% vs 35%) ma minore specificità (35% vs 80%) CARDIOMIOPATIA DILATATIVA L’angiografia con radionuclidi può essere usata per le valutazioni seriate della LVEF CMPD da ANTRACICLINE Provocano una depressione della FE dipendente dall’azione lesiva di radicali liberi, inizialmente sono forme reversibili, ma quando FE scende sotto il 50% possono diventare irreversibili. Anche in questo caso possono essere utili valutazioni seriate della LVEF mediante angiografia con radionuclidi (molto ripetibile e riproducibile) RIGETTO POST TRAPIANTO e ACAD Descritto l’utilizzo di anticorpi antimiosina marcati con Indio 111 MA pur avendo elevato valore predittivo negativo sono elevati i falsi positivi, quindi preferito il ricorso alla biopsia endomiocardica. Alcuni centri ricorrono a SPECT annuali per idetificarla precocemente (se SPECT negativa  elevato valore predittivo negativo) MALATTIA DI CHAGAS Presenta tipici difetti di perfusione con dissinergia del ventricolo destro e coronarie normali 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Ulteriori applicazioni 2 patologie valvolari (SAo, IAo, IM) adulti con anomalie congenite cardiache PATOLOGIE IPERTROFICHE DEL MIOCARDIO L’imaging con radionuclidi può avere alcune utilità anche nelle malattie ipertrofiche del miocardio ma sono tutte indicazioni di classe IIb PATOLOGIE VALVOLARI In particolare nella stenosi aortica (il 35% dei pazienti ha concomitante CAD) e nell’insufficienza aortica (l’angiografia con radionuclidi può fornire alcune informazioni aggiuntive, soprattutto nella valutazione della riserva contrattile, valutazione dei volumi telesistolici del ventricolo sinistro, caduta della FE al di sotto del 55% che è indicativa di prognosi peggiore). Nell’IM abbiamo coinvolgimento non solo del VSX con incremento del volume di sangue da accogliere ma anche ripercussioni a monte sul VDx (che può essere valutato molto efficacemente da angiografia con radionuclidi). In tutti i casi può essere utile il ricorso all’imagin con radionuclidi per guidare il timing dell’intervento chirurgico. DIFETTI CONGENITI Può essere utile valutare la performance sistolica del VSx e del VDx e eventuali shunt sx-dx che causano incremento dell’attività a livello polmonare. Anche post intervento di cardiochirurgia (nei GUCH). 1: Klocke et al. ACC/AHA/ASNC Practice Guidelines 2003

Grazie per l’attenzione !