Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologo Antracicline: Evoluzione di un farmaco Università Campus Bio-Medico Roma, 6 febbraio 2009 DIA 1 Chairmen and clleagues, Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario “Agostino Gemelli”- Roma

Introduzione Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico Le antracicline (ANT) sono antibiotici citostatici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie; tuttavia il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità che può indurre a scompenso cardiaco conclamato (SC) con conseguente aumento della mortalità e morbilità di questi pazienti Lipshultz et al, 2005

Cardiotossicità:fattori di rischio - fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata - fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica Sono stati individuati una serie di fattori di rischio per la cardiotossicità da ANT che vengono distinti in fattori legati al farmaco e fattori legati al paziente. Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002

Doxorubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca 450 mg/m2 26% vs 7% 5% vs 3% La cardiotossicità da ANT è strettamente correlata alla DCT. Von Hoff hanno mostrato che alla DCT di 400 mg/mq la % di pz che sviluppa SC è del 3% e aumenta del 7% alla DCT di 550 mg/mq. In una recente analisi retrospettiva di 3 trials clinici, Swain et al hanno documentato % più alte del 5% e 26% rispettivamente alla dose di 400 e 550 mg/mq. Più del 50% di questi pz avevano una frazione d’eiezione (FE) < 30%. Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879 Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979

Epirubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca 900 mg/m2 15% Per l’epirubicina la % di pz che sviluppa SC alla dose di 900 mg/mq è del 15% 4% Ryberg M: JCO’98: 16, 3502.

Cardiotossicità: doxorubicina vs epirubicina Dose Ratio 1:1.7 La probabilità di sviluppare SC aumenta in maniera esponenziale dopo la dose limite convenzionale di 500-550 mg/mq per la DOX e di 900-100 mg/mq per l’EPI. A tali dosi, il rischio di SC è uguale al 10-15% a 6 mesi. Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85

Doxorubicina:somministrazione ed insufficienza cardiaca Inoltre, Von Hoff ha mostrato che lo SC indotto dalla DOX è dipendente dallo schema di somministrazione della tp: l’incidenza è più bassa con una somministrazione 1 volta/setimana vs 3 volte/settimana o ogni 3 settimane. Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 1979

Fattori di rischio clinico-dipendenti Tra i fattori di rischio clinico-dipendenti particolarmente significativi sono l’età. J Clin Oncol 2005;23:7811-19

Fattori di rischio clinico-dipendenti Tra i fattori di rischio clinico-dipendenti particolarmente significativi sono la terapia antiipertensiva e la FE basale. J Clin Oncol 2005;23:7811-19

Classificazione della cardiotossicità da antracicline ACUTA: subito dopo la prima somministrazione - età più avanzata - singola grossa dose - spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione a) ad esordio precoce: - durante o entro 1 aa dal termine tp - incidenza 1.6-2.1% - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC b) ad esordio tardivo: - dopo 1 aa dal termine tp - incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - 4 volte più frequente sesso F Sono state individuate tre forme di cardiotossicità da ANT: una forma acuta, subito dopo la prima somministrazione, spesso reversibile, ed una cronica, che si distingue a sua volta in una forma ad esordio precoce, entro 1 aa dal termine della tp, e una forma ad esordio tardico, dopo 1 aa dal termina della tp. Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

MECCANISMI PATOGENETICI DI CARDIOTOSSICITA’ Spiegazione dei meccanismi di danno cardiaco da ANT.

Tipi di cardiotossicità da chemioterapici Type I (eg, Doxorubicin) Type II (eg, Trastuzumab) Cellular death Biopsy change (vacuoles, necrosis, myofibrillar disarray) Damage starts with the first administration Cumulative dose-related Permanent and irreversible damage (myocyte death) Risk factors: Combination CT Prior/concomitant RT Age Previous Cardiac disease Hypertension Cellular dysfunction No typical anthracycline-like biopsy change Not-cumulative dose related Predominantly reversible (myocyte dysfunction) Risk factors: Prior/concomitant anthracyclines or paclitaxel Previous cardiac disease Obesity (BMI >25 kg/m2) Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02 12

Cardiotossicità di tipo I Stage 1 Injury 95% (450 mg/m2 dox) Stage 2 Compensation Stage 3 Inability to compensate 5% Stage 4 Heart failure 13

Rimodellamento Cardiaco progressivo Injury (permanent cell damage) 60 50 40 30 20 Sequential stress  Natural progression  Uncompensated CHF LVEF (%) ±Asymptomatic Treatment for heart failure Asymptomatic Symptomatic Years Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999. 14

Storia naturale della Cardiotossicità da Antracicline (1) Immediate injury (↑troponin T) Irreversible damage occurs Cardiac biopsy abnormalities Period of compensation (but vulnerability) Biopsy normalizes (cell loss is difficult to appreciate) Patients may be asymptomatic (the heart has reserves) Ejection fraction remains grossly normal, but Cardiac reserves are diminished Vulnerable to sequential stress 15

Storia naturale della Cardiotosscità da Antracicline (2) Period of inability to compensate (the problematic 5%) Previously thought to be the beginning of the problem! Abnormal resting ejection fraction Vulnerable to sequential stress May persist for many years End-stage heart failure (often progressive and fatal) 16

FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI Un meccanismo importante implica la produzione di radicali liberi: le ANT subiscono una riduzione nel derivato semi-chinolonico attraverso una reazione enzimatica, catalizzata dal citocromo P-450, sia mediante un pathway non enzimatico, coinvolgente gli ioni ferro, in entrambi i casi si ha la formazione di superossidi che danneggiano le membrane cellulari e le macromolecole creando dei danni irreversibili. I miocardiociti sono particolarmente sensibili all’azione dei radicali liberi per il loro elevato metabolismo ossidativo e le esigue difese antiossidanti; inoltre, le ANT hanno elevata affinità per la cardiolipinia, che ne favorisce l’accumulo intracellulare. Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112

ALTERAZIONI TRASCRIZIONALI Un altro meccanismo di danno cardiaco è rappresentato dalle alterazioni trascrizionali nella produzione intracellulare di ATP nei miocardiociti con successiva produzione di radicali liberi. Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

APOPTOSI Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24 Infine, le ANT inducono apoptosi delle cell endoteliali e dei miocardiociti mediante l’attivazione delle caspasi attraverso 2 pathways principali:1) estrinseco e 2) intrinseco, quest’ultimo con il coinvolgimento del citocromo c e dei radicali liberi. Ne consegue una perdita di miocardiociti con assottigliamento delle pareti del Vsn, aumento del post-carico e riduzione della contrattilità cardiaca. Una maggiore comprensione dei pathways di segnali pro e anti-apoptotici nelle cell cancerogene e non può indurre a nuove strategie terapeutiche per prevenire gli effetti tossici. Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

SCOMPENSO CARDIACO Definizione, prognosi, possibilità diagnostiche e terapeutiche della scompenso cardiaco indotto da ANT.

DEFINIZIONE CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by: inability of the heart to provide sufficient blood to meet the body’s metabolic demands Progression CHF is likely the final common pathway for a variety of myocardial insults A common disease: about 1.5% and increasing! Associated with high mortality & morbidity Lo SC viene definito come incapacità del cuore a mantenere una gittata cardiaca adeguata alle esigenze metaboliche dell’organismo. Rappresenta il pathway finale di una grande varietà di insulti cardiaci. E’ molto comune e si associa ad elevata mortalità e morbilità. E Braunwald

PROGNOSI (1) Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84 La causa sottostante dello SC ha un valore prognostico importante nei pz con CM indeterminata. In questo grafico, sono riportate le % di sopravvivenza per i gruppi di CM da altre cause che appaiono significativamente diverse dal gruppo della CM idiopatica. In particolare, i pz con CM dovuta a tp con DOX hanno una prognosi negativa. In una analisi multivariata per età,sesso,razza e variabili emodinamiche,l’associazione tra causa e prognosi non si modifca. Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84

PROGNOSI (2) Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89 In questo studio, che riporta la storia naturale e le caratteristiche cliniche dello SC, appare evidente come lo SC si manifesti frequentemente nell’ambito di una FE normale. La sopravvivenza, aggiustata per età, sesso, classe NYHA e coronaropatia, non è significativamente diversa tra il gruppo con EF< 50% e il gruppo con EF >50% Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89

PROGNOSI (3) La mortalità ad 1 aa per i pz con SC indotto da ANT in classe funzionale NYHA III-IV è del 40% e a 2 aa del 60%. Tra gli adulti, ai quali viene diagnosticata accidentalmente una CM dilatativa asintomatica, la mortalità a 7 aa è del 50%.

INCIDENZA CUMULATIVA DI CARDIOMIOPATIA DONNE >65 AA Nel primo aa dopo la diagnosi di tumore al seno, l’incidenza di CM nelle donne di età > 60 aa va dal 1,5% nei pz non trattati con chemiotp al 4% dei pz trattati con DOX; dopo 5 aa di follow-up, l’incidenza cumulativa aumenta al 5% nei pz non trattati e al 10% nei pz trattati con FAC. Doyle, JCO 2005;23:8597-8605

MONITORAGGIO CARDIACO Strategie convenzionali: - ELETTROCARDIOGRAMMA alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc bassa sensibilità e specificità - ECOCARDIOGRAMMA EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali I mezzi diagnostici attualmente a disposizione per il monitoraggio cardiaco dei pz sottoposti a chemiotp con ANT sono rappresentati dall’ECG, bassa sensibilità e specificità, dall’ECOCG, esame routinariamente usato per la valutazione della FE, buona sensiblità bassa specificità, e dalla biopsia endomiocardica, gold standard. Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

STRATEGIE FUTURE Possibili futuri markers - HEART RATE VARIABILITY - analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter - indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica - ulteriori studi per la specificità Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-23 Peptidi natriuretici - NT-proBNP - Troponine Possibili futuri markers per la diagnosi precoce della cardiotossicità da ANT sono rappresentati dall’HRV, che misura la fluttuazione circadiana dei battiti cardiaci, che nel soggeto normale si modifica rapidamente durantele differeni attività, e dai peptidi natriuretici. Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE TROPONINE DIVERSE DALLA CARDIOPATIA ISCHEMICA Acute rheumatic fever Amyloidosis Cardiac trauma (including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) Cardiotoxicity from cancer therapy Congestive heart failure Critically ill patients Diabetic ketoacidosis End-stage renal failure Glycogen storage disease type II (Pompe’s disease) Heart transplantation Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis Hypertension, including gestational Hypotension, often with arrhythmias Hypothyroidism Myocarditis/Pericarditis Postoperative noncardiac surgery Pulmonary embolism Sepsis In particolare, la TnT e la TnC, rappresentano markers di danno miocardico che aumenta in svariate condizioni patologiche tra cui l’IMA, l’angina instabile, la miocardite acuta.

cTnT E DISFUNZIONE DIASTOLICA Elevati livelli sierici di Tnt possono essere riscontrati negli stadi inziali della tp con ANT e si associano a disfunzione V sn. Misurando i livelli di TnC al baseline, dopo il 1° ciclo e alla fine dell’ultimo ciclo, nel gruppo più giovane in cui i valori di TnC si mantenevano persistentemente elevati durante il trattamento vi era un rapporto E/A 2 volte più basso vs i pz in cui i livelli di TnC non cambiano. Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:798-804

I PEPTIDI NATRURETICI ANP & Nt-proANP BNP & Nt-proBNP Rappresentazione schematica dei peptidi natriuretici, gruppo di peptidi strutturalmente correlati che recentemente sono emersi come markers bioumorali potenzialmente utili nella diagnosi e stratificazione prognostica dei pz con SC.

Distensione dell’atrio Distensione del ventricolo SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI ANP BNP ATRIO Distensione dell’atrio BNP ANP VENTRICOLO Distensione del ventricolo Ipertrofia (Ischemia) ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE Svariate condizioni che determinano una distensione del ventricolo e dell’atrio attivano la secrezione neuro-ormonale rispettivamente dell’ANP e del BNP.

PEPTIDI NATRIURETICI: FUNZIONI E ATTIVITA’ La deplezione del volume plasmatico, riduzione della PA, riduzione aldosterone e renna, aumento della sodiemia, riduzione dell’attivitività del sistema nervoso autonomo sono tutte condizioni che esercitano feed-back negativo sul “volume control” con conseguente strech dei recettori atriali e ventricolri e rilascio di ANP e BNP. Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235:527-542

NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA Recentemente, è stato dimostrato che livelli persistentemente elevati di NT-proBNP, pro-ormone, misurati al baseline, alla fine del 1° ciclo, a 12, 24, 36 e 72 ore, in pazienti sottosposti ad alte dosi, sono strettamente associati allo sviluppo di disfunzione cardiaca dal baseline al follow-up. Il rapporto E/A si riduce significativamente nel gruppo A (pz con valori di BNP persistentemente elevati) mentre negli altri due gruppi (gruppo B, pz con incremento transitorio, gruppo C, pz senza incremento) non si riduce in maniera importante. FEVS è significativamente più bassa nel gruppoA e dopo 12 mesi è al di sotto del 50% (63% vs 46%). Potrebbe essere un marker importante per identificare pz a rischio di cardiomiopatia da ANT. Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410

TISSUE DOPPLER IMAGING Tissue Doppler Imaging Definizione - tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di valutare modifiche della funzione sistolica e diastolica V sn misurando le velocità di tutti i segmenti della parete miocardica - elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile subclinica di una grande varietà di patologie in modelli sperimentali umani e animali Il Tissue Doppler Imaging (TDI) è una metodica ecocardiografica che valuta in maniera in maniera non invasiva la funzione sistolica e diastolica V sn e recentemente ha mostrato elevata sensibilità nella diagnosi precoce di disfunzione contrattile V sn subclinica in svariate modelli animali e umani di cardiomiopatia. Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-33

TECNICHE TDI Pulsata (PW TDI) L’analisi TDI può essere eseguita e rappresentata in due modalità: Pulsata (PW TDI) Color (codifica di colore rosso/blu, in monodimensionale o bidimensionale) Può essere eseguita mediante PW-Doppler o Color-Doppler.

PW-TDI PARAMETRI SISTOLE DIASTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec) DIASTOLE onda E’ (cm/sec) onda A’ (cm/sec) E’/A’ ratio TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec) I parametri misurati sono rappresentati dall’onda di contrazione sistolica (onda S), dal picco di velocità del riempimento rapido (onda E’) e lento (onda A’).

PW-TDI PARETE LIBERA V DX Rappresentazione dell’onda S parete libera del Ventricolo dx.

PW-TDI SETTO INTERVENTRICOLARE Rappresentazione dell’onda S ventricolo sinistro a livello del SIV.

TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA Recentemente, in un modello sperimentale murino di danno cardiaco da ANT, si è visto che la somministrazione cronica di ANT si associa a una lieve dilatazione iniziale del V sn con FE conservata. La riduzione della EF viene osservata 12 settimane dopo inizio della DOX. A 6 settimane, l’EF, il FS e il DVsn non correlano con la disfunzione sistolica tardiva, mentre Vendo e lo SR sono ridotte. Inoltre, confrontando i topi sopravvissuti con quelli morti, c’erano differenze significative di SR e Vendo, per cui questi parametri predicono la mortalità.

TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA Sempre di recente, da un gruppo francese, è stato mostrato che precocemente si osservano alterazioni della funzione diastolica con riduzione dell’onda E e del DT in presenza di normali valori di EF. Tali alterazioni al follow-up a medio termine, sono più pronunciate e si asssociano a disfunzione sistolica tardiva.

POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE Dose cumulativa limitazioni Schedule modificate settimanali infusioni Rilascio selettivo liposomi Agenti cardioprotettivi carvedilolo ace-inibitori suppl nutrizionali bone marrow cells La possibilità di diagnosticare precocemente la cardiomiopatia da ANT implica lo sviluppo e l’utilizzo di eventuali strategie preventive. Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

RISCHIO RELATIVO DI HF: DOXORUBICINA VS MYOCET Una recentissima review di trials clinici randomizzati per valutare l’incidenza della cardiotossicità con i diversi derivati delle ANT nei pz trattati per tumore ha concluso che negli adulti la doxorubicina liposomiale potrebbe essere favorita rispetto all doxorubucuna per un rischio relativo di SC significativamente più basso. Van Dalen CDSR 2006

DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (1)

DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (2)

DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (3)

RUOLO DELLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON-PEGILATA .

RUOLO PROTETTIVO DEGLI ACE-INIBITORI Di recente, il gruppo di Cardinale ha mostrato come l’uso precoce degli ace-inibitori nei pz ad elevato rischio di sviluppare cardiotossicità da ANT, definiti da valori persistemente elevati di TnI, sembra prevenire lo sviluppo di cardiotossicità. Infatti i pazienti non trattati presentano al follow-up a 12 mesi una riduzione significativa della EF, più pronuncdiata nel gruppo con valori persistentemente elevati di TnI mentre nei pz pretrattati, in entrambi i gruppi,non si sono osservate differenze significative al follow-up vs baseline suggerendo il ruolo prottetivo degli ace-inibitori verso la cardiotossicità da ANT nei pz a più alto rischio.

The Earlier You Prevent Anthracycline Damage… TAKE HOME MESSAGE The Earlier You Prevent Anthracycline Damage… …the more successful that prevention will be, and the greater will be the possibilities for future therapies 48

Grazie della vostra attenzione. Per ulteriori slides: http://www