CHEMIOTERAPIA INTEGRATA INTRA-ARTERIOSA E SISTEMICA Verona 10 giugno 2006 CHEMIOTERAPIA INTEGRATA INTRA-ARTERIOSA E SISTEMICA NEI TUMORI DELLE VIE BILIARI Maurizio Cantore Oncologia Carrara

COLECISTI COLANGIOCARCINOMA Adenocarcinoma 76% Carcinoma 8% Carcinoma papillifero 6% Carcinoma mucinoso 5% Adenosquamoso 4% Squamoso 2% A piccole cellule 0,5% COLECISTI INTRA-EPATICO PERI-ILARE EXTRA-EPATICO 66% 25% 9% Adenocarcinoma 71% Carcinoma solido 17% Carcinoma papillifero 7% Carcinoma mucinoso 4% Adenosquamoso 0.6% Squamoso 0,5% A piccole cellule 0,3% COLANGIOCARCINOMA

CARCINOMA COLECISTI Colelitiasi nel 90% dei casi 4% di tutti i tumori Germania, Olanda, Danimarca 6° posto del digerente Incidenza aumenta con l’età (>65 anni) In Europa, 11800 nuovi casi/anno 11500 decessi In Italia maschi: 1,5/100.000 anno femmine: 2,2/100.000 anno

72% inoperabili alla diagnosi dopo chirurgia, 5-year surv 7% RT/CT post-op. 5-year surv da 33% a 64% Kresl et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Sopravvivenza mediana Stadio II 14 mesi Stadio III 10 mesi CT post-op. 5-year surv da 14% a 26% Takada et al, Cancer 2002 Stadio IV 8 mesi

COLANGIOCARCINOMA 2% di tutti i tumori Forme inoperabili, median surv. 8-12 mesi Prevalenza nel sesso maschile Maggior incidenza fra 60 e 70 anni Colangite sclerosante e colite ulcerosa

COLANGIOCARCINOMA Classificazioni DI BISMUTH-CORLETTE ANATOMICA

COLANGIOCARCINOMA RT: non ha un ruolo ben definito CT: non ha impatto su OS e QoL Ilare, I e II stadio CT/RT neoadiuvante poi trapianto meglio di Resezione Ripresa di malattia Sopravvivenza Rea e al, Ann Surg 2005 Khan et al, Lancet 2005

Revisione letteratura

CHEMIOTERAPIA SISTEMICA N° PTS TTP (mesi) SOPRAVV. mediana Epi, CDDP, 5-FU c.i. (Ellis, 1995) 25 10 13 5-FU c.i., IFN (Patt, 1996) 35 9,5 12 Gemcitabina (Kubicka, 2001) 23 7 9,3 CDDP, IFN, Doxo, 5-FU (Patt, 2001) 41 7,5 14 De Gramont, CDDP (Taieb, 2002) 29 6,5 Gem, 5-FU i. c. (Knox, 2004) 27 3,7 5,3 Gem, HD 5-FU/FA (Hsu, 2004) 30 4,7 Gem, Oxali (Andre, 2004) 56 5,7 15,4

CHEMIOTERAPIA SISTEMICA N° PTS TTP (mesi) SOPRAVV. mediana Gem, Cape (Knox, 2005) 45 7 14 Gem, CDDP (Thongprasert, 2005) 43 5,2 8,5 Gem, 5-FU, FA (Alberts, 2005) 42 4,6 9,7 Gemcitabina (Park JS, 2005) 23 8,1 13,1 Gem, CDDP (Kim, 2006) 29 3 11 Epi, CDDP, Cape (Park SH, 2006) 4,2 8

CHEMIOTERAPIA INTRA-ARTERIOSA REGIME N° PTS SOPRAVV. mediana a 1 anno 5-FU, FA, CDDP (Melichar, 2002) 17 14 38% Epi, Mito, 5-FU + RDT (Matsumoto, 2004) 23 19,5 59% TACE (CDDP, Adria) + Gem e.v. (Kirchhoff, 2005) 8 12 -

RAZIONALE

Prognosi sfavorevole RAZIONALE

CT sistemica poco attiva RAZIONALE

Crescita locale RAZIONALE

RAZIONALE Elevata estrazione epatica

RAZIONALE Più elevata concentrazione

FARMACI 1+ CLtb Q(1-E) Rd =

Casistica personale

In infusione continua endovenosa SCHEDULA N° PTS TTP (mesi) SOPRAVV. mediana Epi, CDDP, 5-FU c.i. (Ellis, 1995) 25 10 13 EPIRUBICINA 50 mg/m2 CISPLATINO 60 mg/m2 In arteria epatica in bolo 5-FLUOROURACILE 200 mg/m2/die 1-14 In infusione continua endovenosa ogni 3 settimane

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI Gennaio 2000 – Giugno 2004 NUMERO = 30 Colangiocarcinomi 25 Colecisti 3 Coledoco 2 ETA’ mediana = 65 (43-75) M/F = 15/15 PS = 2 = 10 (33%) SEDI DI METASTASI fegato = 29 peritoneo = 5 linfonodi = 4 osso = 3 surrene = 2 pleura = 2

TOSSICITA’ EMATOLOGICA 30 Pazienti 158 Cicli Grado WHO 1 2 3 4 LEUCOPENIA 20% 3% 0 3% TROMBOPENIA 6% 0 3% 0 ANEMIA 10% 16% 3% 0

TOSSICITA’ NON EMATOLOGICA Grado WHO 1 - 2 3 - 4 30 Pazienti 158 Cicli NAUSEA/VOMITO 30% 3% ALOPECIA 60% 15% MUCOSITE 6% 12% NEUROLOGICA 6% 3% FEBBRE 20% 0 TROMBOSI DEL CVC 5 (17%)

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

TOSSICITA’ Confronto con Ellis

RISULTATI (1) PAZIENTI VALUTABILI 30/30 RISPOSTA COMPLETA = 1 RISPOSTA PARZIALE = 11 STABILITA’ = 12 PROGRESSIONE = 6 RC + RP = 40% CICLI TOTALI = 158 CICLI MEDIANI = 6 (2 - 8)

RISULTATI (2) CA 19-9 RISPOSTA COMPLETA = 29% RISPOSTA PARZIALE = 40% STABILITA’ = 21% AUMENTO = 10% DOLORE si = 16/30 RISPOSTA COMPLETA = 4/16 RISPOSTA PARZIALE = 6/16 STABILITA’ = 3/16 AUMENTO = 3/16

Caso 1 . uomo 63 anni . dopo 3 cicli . exitus a 13 mesi

Caso 2 . donna 56 anni . dopo 6 cicli . exitus a 21 mesi

Caso 3 . uomo di 66 anni . dopo 6 cicli . exitus a 14 mesi

Caso 4 . uomo di 59 anni . dopo 3 cicli . vivo a 4 mesi

TTP = 7 mesi SOPRAVV. MEDIANA = 13 mesi SOPRAVV. 1 ANNO = 54% 1,0 0,9 TTP = 7 mesi SOPRAVV. MEDIANA = 13 mesi SOPRAVV. 1 ANNO = 54% SOPRAVV. 2 ANNI = 20% 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40

CONCLUSIONI TRATTAMENTO FATTIBILE TERAPIA ATTIVA TASSO DI SOPRAVVIVENZA INTERESSANTE PROBLEMA TECNICO MAGGIORE: GESTIONE DEL CVC

In infusione continua endovenosa come migliorare EPIRUBICINA 50 mg/m2 CISPLATINO 60 mg/m2 In arteria epatica in bolo Per os CAPECITABINA 5-FLUOROURACILE 200 mg/m2/die 1-14 In infusione continua endovenosa 1000 mg/m2 bid x 14 giorni IPERTERMIA ESTERNA Giorni -1, 0, +1 ogni 3 settimane

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI Luglio 2004 – Febbraio 2006 NUMERO = 10 Colangiocarcinomi 6 Colecisti 4 ETA’ mediana = 60 (37-69) M/F = 6/4 SEDI DI METASTASI fegato = 10 linfonodi = 2 peritoneo = 1

RISULTATI PAZIENTI VALUTABILI 7/10 RISPOSTA PARZIALE = 4 STABILITA’ = 2 PROGRESSIONE = 1 RP = 60% CICLI TOTALI = 46 CICLI MEDIANI = 3

Margini negativi Sopravv. mediana Sopravv. 5 anni Casistica Resecati Hadjis 1990 Pichlmayr 1996 Su 1996 Lillemoe 2000 Jarnagin 2001 Nakeeb 2002 27 15 125 91 24 20 109 28 80 62 44 33 vs 14,5 25,7 2,7 19 9 41 18 42 21 43,6 23,6 vs 10 31,7 12,2 34,5 0 19 9 37 0 47 0

? 1 – 2 CICLI EC in arteria COLANGIOCARCINOMI Capecitabina per os Ipertermia COLANGIOCARCINOMI GIUDICATI RESECABILI CHIRURGIA