Identificazione di fattori di rischio genetici Società Triveneta di Chirurgia Azienda Ospedaliero-Universitaria - SMM della Misericordia - Udine Lo screening del cancro colo-rettale nel Triveneto. - Esperienze a confronto - Identificazione di fattori di rischio genetici del cancro colon-rettale Prof. Giuseppe Damante Istituto di Genetica AOU SMM Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche – Università di Udine Udine, Venerdì 6 Marzo 2009 Palazzo delle Professioni Via Tavagnacco: ore 8.30

Proporzione di CRC a base genetica Ereditario 5-8% Geni ad alta penetranza - HNPCC ~ 4-6% - FAP ~ 1% - Others ~ 1% Familiare 15% Slide 7: Proportion of colorectal cancer due to sporadic or inherited factors Graph: Sporadic: 80% Familial: 15% Hereditary 5%: HNPCC 2-5% and FAP <1% Geni a bassa penetranza (Ereditarietà multifattoriale) Sporadico 80%

LA POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP) Frequenza: ~1/10.000 Ereditarietà: autosomica dominante Fenotipo: >100 polipi entro la seconda decade. Rischio CRC: 7% a 21 anni, 93% a 50 anni. Aumento del rischio di tumore in altre sedi Varianti: S. di Gardner S. di Turcot FAP attenuata Gene responsabile: APC, crom. 5q21-q22 Normal FAP

Localizzazione delle mutazioni nel gene APC 3' 5' 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -1- Frequenza: 1/200-1/1000 Ereditarietà: autosomica dominante Fenotipo: Dx a un’età variabile ma relativamente precoce (~45 anni). Predominanza di tumori nel colon prossimale Aumento del rischio di tumore in altre sedi: Cancer General Population Risk HNPCC Risk Colon 7 % 70-80% Endometrium 2.3% 20-60% Stomach <1% 13-19% Ovary 1.5% 9-12% Hepatobiliary tract 2-7% Urinary tract 4-5% Small Bowel 1-2% Brain / CNS 1-4% from: http:www.//genetest.org

Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch -2- Geni responsabili: MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 Le proteine codificate partecipano alla DNA mismatch repair (MMR) machinery MSH2 ~30% MLH1 ~30% PMS1 (rare) PMS2 (rare) MSH6 Non identificati ~30%

FAP e HNPCC si trasmettono ambedue con una modalità di tipo autosomico dominante Ogni soggetto generato da un affetto ha un rischio del 50% di aver ereditato la mutazione Ogni soggetto affetto è eterozigote per la mutazione

Test genetici per FAP e HNPCC Oggi disponibili Molto complessi Nel caso di HNPCC si analizzano solo i geni MLH1 e MSH2 Tempi d’attesa relativamente lunghi (alcuni mesi) Il primo soggetto di un nucleo famigliare ad essere studiato deve aver già sofferto della malattia Il risultato del test può non essere informativo Perché il test possa essere proposto bisogna che dei “criteri” debbano essere soddisfatti

Criteri per la proposta di test genetico FAP - Diagnosi clinica di FAP o FAP attenuata HNPCC Criteri di Amsterdam “ Bethesda

Criteri per la proposta di test genetico Bethesda HNPCC Criteri di Amsterdam “ Bethesda

Indagini di MSI e IHC Instabilità dei microsatelliti (MSI) Nel caso in cui i “criteri” di Amsterdam/Bethesda non sono pienamente soddisfatti, il test genetico può ancora essere proposto se si ha una positivita dei test di: Instabilità dei microsatelliti (MSI) Assenza d’espressione di MLH1 o MSH2, analizzata attraverso IHC MSI e espressione di MLH1 o MSH2 attraverso IHC vengono effettuate a livello del tumore Il test genetico vero e proprio viene invece effettuato su DNA estratto da sangue periferico

TEST genetici per FAP e HNPCC Il test deve essere sempre preceduto dalla CONSULENZA GENETICA (Conferenza Stato-regioni “Linee-guida per le attività di genetica medica” - GU 224 del 23-9-2004) Dal punto di vista pratico, nel sospetto di Ca colon-rettale ereditario/familiare CONSULENZA GENETICA

Profilassi nei portatori di mutazione FAP HNPCC Colon & rectum - colonoscopy age 20-25, repeat 1-2 yrs Endometrium and ovaries - gyn exam, endovaginal and pelvis U/S, CA-125 age 25-35, repeat 1-2 yrs Stomach - EGD age 3-35, repeat 1-2 yrs Urinary tract - U/S and urine cytology age 30-35, repeat 1-2 yrs Colon Annual colonscopy, age 10-12 yrs Prophylactic colectomy following polyp detection w/continued surveillance of colon, rectum, ileal pouch Duodenal/gastric EGD age 25, repeat 1-3 yrs Thyroid Annual PE, age 10 Hepatoblastoma Annual screen by abd U/S & AFP from birth

Un caso di FAP attenuata Paziente donna, 53 anni Prima colonscopia nel 2005: asportati 8 polipi adenomatosi Seconda colonscopia nel 2007: asportati 23 polipi adenomatosi Anamnesi familiare positiva per poliposi (madre operata per adenocarcinoma del cieco associato a multipli polipi sessili del discendente/sigma) 53 10 21 Data prelievo…..15-06-07 Data risultato…..11-10-07 Mutazione c.471G>A del gene APC (W157X)

Il test genetico è stato proposto STOP Mutazioni in quest’area del gene sono associate a poliposi attenuata La posizione della mutazione Il test genetico è stato proposto alle figlie 53 10 21

Il prossimo futuro Dal 2014 ognuno potrebbe ottenere la sequenza del proprio genoma a circa 1000 $ Enorme riduzione dei tempi e del costo dello screening di geni rilevanti per la predisposizione ai tumori

Grazie per l’attenzione