Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche UNIVERSITA’ degli Studi di PADOVA Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche Endocrinochirurgia Prof. G. Favia

I TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-DUODENALI Soc. Triveneta di Chirurgia Grado 2007

Vista Odore Masticazione Distensione

GI-NETs (CARCINOIDI) (EC Cell Series) CELLULE EC CELLULE ECL Ubiquitarie Stomaco

I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodenali NETs dello Stomaco NETs del Duodeno circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs. Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni 1-3% di tutti i tumori duodenali 2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004

Biologia dei NETs Gastrici Forma inattiva (BIC-ECL cells) Forma attiva (BAC-ECL cells) “Sindrome del carcinoide gastrico” Forma rara È la forma più frequente è caratterizzata da elevati livelli di gastrina circolante (forma ipergastrinemica) è caratterizzata da normali livelli di gastrina circolante (forma normogastrinemica)

Classificazione dei NETs Gastrici 1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1; 3. - Tipo 3: sporadico.

Tipo 1 Caratteristiche Tumore endocrino dello stomaco associato a gastrite cronica atrofica e/o ad anemia perniciosa. ■ forma più frequente di NET dello stomaco lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a livello della mucosa del corpo-fondo dello stomaco. Crescita estremamente lenta. Non da metastasi a distanza.

Tipo 1 Fisiopatologia atrofia gastrica iperincrezione di gastrina effetto trofico sulle cellule ECL dello stomaco sviluppo di iperplasia displasia neoplasia endocrina dello stomaco

Tipo 2 Caratteristiche Tumore associato a Sindrome ZES-MEN 1 Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi mm. a 1.5 cm. 13-30% dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% dei pazienti senza MEN 1. Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi.

Tipo 2 Evoluzione clinico-morfologica Nella ZES, l’ipergastrinemia non è sufficiente a provocare iperplasia delle cellule ECL. Sono necessari altri fattori genetici per la carcinoidogenesi. fattore di crescita circolante come quello che stimola l’iperplasia delle paratiroidi nei pazienti con MEN 1

Tipo 3 Caratteristiche Morfologiche Tumore sporadico Si sviluppa a livello dell’antro gastrico; singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm; non si associa ad ipergastrinemia; presenta un comportamento aggressivo con metastasi ai linfonodi locali nel 30% dei casi circa e metastasi a distanza in circa il 50% dei pazienti. sopravvivenza eccellente, anche in presenza di metastasi.

Tipo 3 Caratteristiche Cliniche Tumore sporadico flush cutaneo di lunga durata, di tonalità purpurea, vasodilatazione, edema del collo e del volto Facies leonina Nel 30-50% dei pazienti è presente la sindrome da carcinoide “atipica” ipotensione, scialorrea, sudorazione, lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide pruriginosa

Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale GI - NETS Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon Istamina, 5HTP, ACTH Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA

Aspetti Clinici Tipo I Tipo II Tipo III Età Sesso Sede Associazione M<F M=F M>F Sede Fondo/corpo o antro Associazione Gastrite cronica atrofica MEN-1/ZES Sporadico Gastrina aumentata Normale Numero multipli Solitario Dimensioni <1-2cm polipoide >2cm polipoide, ulcerato Metastasi Decesso Tumore-correlato Rindi, 1993; Gough, 1994; <5% 0% Rappel, 1995; 7-10% 10% Borch, 2005; Ruszniewski, 2006 <10% 25-30%

Diagnostica Biochimica NETs Gastrici Gastrina a digiuno Gastrina Gastrina pH >4 pH <1 Tipo I Tipo II Tipo III

NETs Duodenali Età media alla diagnosi: circa 66 anni Maggiore incidenza nel sesso maschile Età media alla diagnosi: circa 66 anni Circa il 20% si verifica nell’area periampollare Gastrinoma (66.6% dei NETs) Somatostatinoma; (15-20%) Non funzionanti (19%) Paraganglioma gangliocitico; Carcinomi scarsamente differenziati

NETs Duodenali Gastrinomi piccole dimensioni. metastasi linfonodali: 30-70%. multifocali nelle forme associate a MEN 1 sindrome da carcinoide rara e presente solo in pazienti con malattia metastatica

MARCATORI ENDOCRINI GENERALI NSE (Neuron-specific-enolase) Cromogranina A P53 immunoespressione: utile per distinguere il Tipo1(assente) dal Tipo 3 e capace di predire una più breve sopravvivenza

Proliferazione delle cellule ECL

Immunocitochimica di un ECLoma umano (tipo 3) in cultura cellulare

NETs Gastro-Duodenali Diagnosi di sede EGDS

Aspetto endoscopico degli ECL-NETs Tipo 1 (ACAG) Tipo 1 (ACAG) Tipo 1 (ACAG) Tipo 1 (ACAG) Tipo 1 (ACAG) Tipo 3 (nonACAG)

NETs Gastro-Duodenali Valutazione Estensione Malattia Eco-endoscopia Interessam. parete gastrica Localizzazione del tumore Octreoscan Tubo Digerente TAC; RMN; PET;

Octreoscan/CT di un ECL-NETs (tipo 3) con un linfonodo metastatico Octreoscan/CT con una metastasi epatica

Trattamento NETs Gastrici Tipo I e II Tipo III <1cm <3-5 lesioni >1cm >5 lesioni Antrectomia ed escissione locale Endoscopia En bloc con linfadenectomia R. dopo 6 mesi di follow-up Antrectomia ed escissione locale Completam. gastrectomia

NETs Fattori Prognostici Sede del NETs Dimensioni del tumore Invasione parietale Presenza della sindrome Presenza di metastasi Multicentricità Associazione con altre neoplasie

% di metastasi e S. da carcinoide nelle varie sedi NETs % di metastasi e S. da carcinoide nelle varie sedi SEDE METASTASI S. da Carc. Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% Ileo 35 – 45% 60 – 70% Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0% Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%

Rapporto tra dimensioni e metastasi NETs Rapporto tra dimensioni e metastasi Tumore < 1 cm 2% meta linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% meta linfatiche ed epatiche Tumore > 2 cm 70-100% meta linfatiche

Paradigma Tumori Paradigma Tumori Paradigma NETs Metastasi Metastasi Linfonodi Tumore primitivo Linfonodi Tumore primitivo

NETs Invasione Parietale Limitata alla sottomucosa 0% - Profondità % Sopravviv. d’interessamento Metastasi a 5 anni Limitata alla sottomucosa 0% - Invasione muscolaris 8% 85% Interessam. sierosa 69% 5-20%

Trattamento della malattia metastatica con gravi sintomi ormonali Chirurgia Radiofrequenza Perfusione epatica ipertermica Analoghi della Somatostatina Chemioterapia Radioterapia mediata dai recettori della Somatostatina Blocco dei recettori istaminici

Recidiva dell’ ECL-Net tipo 1 18 mesi dopo antrectomia + escissione locale del tumore e linfadenectomia Wängberg et al, Surgery 1990;

Hyperthermic liver perfusion chemotherapy in a man with a severe histamine syndrome (melphalan, cisplatinum) methylimidazoleacetic acid

Prognosi Sopravvivenza globale a 5 anni dei NETs gastrici: 51-63% Sopravvivenza a 5 anni Tipo I >95% Tipo II = 60-75% Borsch, Ann Surg, 2005 Ichikawa, Endosc, 2003 Modlin et Al, 2006

Rindi et al, 1999

NETs Duodenali Trattamento Rimozione sia endoscopica che chirurgica L’uso routinario della duodenotomia in pazienti con gastrinoma non-familiare aumenta il numero di tumori duodenali trovati ed il tasso di guarigione immediato ed a lungo termine J. Norton 2006

Recommendations by the Swedish MRC group for abdominal endocrine tumours (1994) Type 1 Tumor diameter < 10 mm <5 tumors: endoscopic removal >5 tumors: antrectomy Tumor diameter > 10 mm: antrectomy with excision of tumors > 10mm Serosal involvement/extragastric spread: gastrectomy with radical resection Type 2 Treatment of gastrinoma and: Tumor diameter < 10 mm: endoscopic removal Tumor diameter > 10 mm: laparotomy with local resections Type 3&4 Laparotomy with resections according to radiologic and surgical findings Ahrén et al. Eur J Surg 1995

*ENETs* Guidelines on ECLomas *Società EuropeaTumori Neuroendocrini Diagnostic procedures Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral corpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumors EUS for tumors > 10 mm CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and p-chromogranin A. These tests may also be used at follow-up. Surgical and endoscopic treatment Tumors <10 mm should undergo surveillance For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic mucosal resection for lesions without invasion of muscularis propria Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1 tumors Positive lymph nodes: radical surgery Type 2 tumors: local excision Presence of multiple tumors does not per se influence surgery *Società Europea Tumori Neuroendocrini

ENETs Guidelines on ECLomas Medical therapy Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except in functioning tumors Exceptions may be made in metastatic disease at reference centers Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide therapy may be considered in metastatic disease Follow-up Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2) In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-differentiated and after curative resection: imaging and chromogranin A every 6 months for 2 years and then yearly Ruszniewski et al, Neuroendocrinology 2006

Conclusioni Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs gastrici La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e l’estensione della malattia Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente basarsi sull’analisi del sottotipo tumorale Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in piccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenali Accurato follow-up endoscopico Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente malignità, vanno trattati in maniera aggressiva

Trattamento NETs gastrici Tumori di piccole dimensioni tipo 1 e 2: escissione endoscopica chirurgia resettiva Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3: chirurgia aggressiva Se recidiva

Trattamento Medico Metastasi e Tumori Funzionanti streptozotocina, 5-fluorouracile, doxorubicina, etoposide e cisplatino

GI-NETs Enorme potenzialità secretiva Enorme potenzialità secretiva

Caratteristiche Funzionali NETs Biologicam. Attivi (BIC) Segni clinici che correlano con l’effetto biologico Sintomi specifici Sindrome da Carcinoide Atipica Tipica

Caratteristiche Funzionali NETs Biologicam. Inattivi (BIC) Segni clinici che non correlano con l’effetto biologico Sintomi aspecifici Sindromi diverse

Terapia Medica Somatostatina (Octreotide, Lanreotide): inibisce la moltiplicazione cellulare Interferone : inibisce la secrezione ormonale e controlla la crescita tumorale mediante blocco del ciclo cellulare

NETs Duodenali Presentano una maggiore incidenza nel sesso maschile. L’età media alla diagnosi è di circa 66 anni.

NETs Duodenali Clinica Riscontro generalmente occasionale a seguito di una EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% dei casi circa) o dolore addominale (48% dei pazienti). La sindrome da carcinoide è rara e presente unicamente nei pazienti con malattia metastatica

Rapporto tra profondità del tumore e metastasi nei NETs gastrici di tipo 1 Borch et al, Ann Surg 2005;242:64