Cardiopatie emboligene VII° Corso Nazionale Congiunto S.I.D.V-G.I.U.V. S.I.N.S.E.C. Ultrasonografia Vascolare Diagnosi e Terapia Embolia e microembolia Cardiopatie emboligene Quali le complicanze ? Chiara Pedone U.O. di Cardiologia Ospedale Maggiore, Bologna Bertinoro, 2 Aprile 2009

…alle Cardiopatie emboligene: - Entità rischio embolico Quali le complicanze ? ...dalle Complicanze: - Stroke cardioembolico …alle Cardiopatie emboligene: - Entità rischio embolico - Fattori di rischio Partirei dalle complicanze: in particalere dalla + rilevante delle complicanze: Stroke cardioembolico Breve cenno su caratterische clinico/prognostiche della + rilevante delle complicanze: lo stroke cardioembolico -Carrellata delle principali cardiopatie emboligene per definire nei singoli contesti: entità del rischio cardioembolico, fattori rischio

Mechanism Prevalence Subtype Borderzone 5 % Lacunar 20 % Cryptogenic and rare causes 20 % Artery-to-artery embolism 20 % Aortic arch atheroma 15 % Cardiac Almeno il 20% degli stroke ischemici riconosce una genesi cardioembolica

Stroke cardioembolico Diagnosi Evidenza di fonte cardioembolica (+ assenza di lesioni aterosclerotiche significative) Neuroimaging Biomarkers (BNP, DD) Caratteristiche cliniche Stroke cardioembolico Alla diagnosi di stroke cardioembolico cioncorrono diversi fattori oltre alla presenza di una condizione potenzialmente cardioembolica anche una clinica (bassa sensibilità), caratteristiche/sede radiologiche della lesioni, impiego di alcuni biomarkers (campo di ricerca)

Stroke cardioembolico Stroke Unit Ospedale Maggiore Outcome Stroke Unit Ospedale Maggiore Casistica 2004-2008 DIAGNOSI N° % DECESSI Accessi ischemici transitori 141 7% - Emorragia (tipica) 188 9% 52 28% Emorragia (lobare) 113 5% 38 34% Ictus atero-trombotico 220 10% 22 Ictus cardio-embolico 466 21% 92 20% Ictus lacunare 427 4 1% Ictus di incerta eziologia 492 23% 70 14% Ictus da altre cause 88 4% 9 TOTALE 2135 100% 287 13% Relativamente all’outcome questi sono i dati che mi hanno gentilmente forniti i Colleghi della SU dell’OM relativi ad una casistica di 4 anni di attività 20% degli stroke tot Più elevata mortalità

Outcome Stroke Unit Ospedale Maggiore Stroke cardioembolico Casistica 2004-2008 PROGNOSI ED EZIOLOGIA DELL’ICTUS ISCHEMICO DIMISSIONE CE N=466 Altri (NO Lac) N=795 OR 95% l.c. Domicilio (Rankin 0-2) 100 273 0.5 (0.4-0.7) Morte 92 1.9 (1.4-2.4) Morte/Istituzional. 154 150 2.1 (1.7-2.7) E ancora relativamente agli altri tipi di ictus ischemico non lacunare + alta mortalità e disabilità

Stroke cardioembolico Medio o incerto Rischio Sorgenti cardioemboliche Alto Rischio Medio o incerto Rischio Trombosi atriale Aritmie atriali Fibrillazione Atriale Flutter atriale Sick sinus syndrome Stenosi mitralica Trombosi endoventricolare sn IMA Cardiomiopatie dilatative Tumori cardiaci Primitivi (mixoma, fibroelastoma) Metastasi Vegetazioni Infettive Non infettive Protesi valvolari Ateromasia aortica complicata Anomalie del setto interatriale PFO DIA Aneurisma SIA - Ecocontrasto spontaneo Prolasso valvolare mitralico con mixomatosi Calcificazioni valvolari Calcificazioni anulus mitralico Stenosi/sclerosi valv. Aortica - Strands valvolari Passando a trattare le sorgenti cardioemboliche. In questa diapositiva sono classificatiti i fx del grdao di rischio Doufekias E et al. JACC 2008; 51: 1049-59

Stroke cardioembolico Sorgenti cardioemboliche Infarto acuto 10% Trombosi ventricolare sn 10% Fibrillazione atriale non valvolare 10% Patologia valvolare 50% Sorgenti cardioemboliche classificare in fx dell frequenza relativa 5% 15% Protesi valvolari Atre cause (PFO, ASA, debris aortici, etc.)

…alle Cardiopatie emboligene: - Entità rischio embolico Quali le complicanze ? ...dalle Complicanze: - Stroke cardioembolico - Embolia arteriosa periferica …alle Cardiopatie emboligene: - Entità rischio embolico - Fattori di rischio

Cardiopatie emboligene Entità e fattori di rischio embolico Fibrillazione atriale Trombosi endoventricolare Protesi valvolari Endocardite PFO/ASA

Stroke Unit Ospedale Maggiore Fibrillazione Atriale e Stroke Stroke Unit Ospedale Maggiore Casistica 2004-2008 STROKE CARDIOEMBOLICO (n=466) Altre cause (n=50) 8% FA di nuova diagnosi n=156 33% 11% 33% 33% FA persistente n=164 Iniziamo con FA Condizione che + freq. Si associa a stroke cardioembolico 90% casi è assiciato a FA 21% 35% 26% Anamnesi di FA parossistica n=96

Entità del rischio Fibrillazione Atriale e Stroke Prevalenza FA Studio Framingham 30 Prevalenza FA Stroke secondari a FA 20 % strong association between the prevalence of Atrial Fibrillation in the different age groups and the incidence of Stroke related to this arrhythmia. That is, the older the patient, the higher the chance of Atrial Fibrillation and consequently of Stroke. 10 50–59 60–69 70–79 80–89 Età (anni) Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-8

I meccanismi Fibrillazione Atriale e Stroke I meccanismi Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited Fa può essere causa diretta di stroke attraverso la trombosi atriale sinistra a cui concorrono oltre alla stasi anche gli altri 2 elementi della triade di Virchow Watson T et al. Lancet 2009; 373: 155-66

Mitral annular calcification Fibrillazione Atriale e Stroke I meccanismi Structural Stasis Risk factors/markers Mitral valve prolapse ? Mitral annular calcification Large LA Large LV/ low EF Meccanismi di stroke nei pz con FA In una percentuale non trascurabile l’FA rappresenta un marker di aterosclerosi ed aumentato rischio di embolia da lesioni carotidee ed aortiche Atherosclerosis aortic, cerebrovascular Frequency ? 75% ? 25% ?

Entità del rischio Fibrillazione Atriale e Stroke RISULTATI AGGREGATI DI 5 TRIAL RANDOMIZZATI (AFASAK, BAATAF, CAFA, SPAF I, SPINAF) TROMBOEMBOLIA INCIDENZA CEREBRALE (% / anno) Stroke invalidanti 2.5 Stroke ischemici complessivi 4.5 Stroke + TIA 7 Stroke + TIA + infarti cerebrali silenti* > 7 * infarti subclinici svelati mediante TAC o RM Incidenza annua di ictus ischemici in pz con FA 4.5% che sale al oltre il 7% se si considerano TIA ed ictus silenti

Impatto della terapia antitrombotica Fibrillazione Atriale e Stroke Impatto della terapia antitrombotica Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation TAO (INR 2-3) vs controlli 2900 64% (49-74) ASA vs controlli 4876 22% (6-35) TAO vs ASA 12721 39% (27-49) Confronto n° Pts RRR di Stroke (95% CI) Questi dati di incidenza sono drmmaticamenti influenzati dalla tp anti trombotica. TAO comporta una riduzione relativa del rischio di >60% Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67

Impatto della terapia antitrombotica Fibrillazione Atriale e Stroke Impatto della terapia antitrombotica Are Absolute Rates of Stroke with AF Lower Today than During the Period of the Original Trials of OAT? 4.5 2.4 7.9 2.2 Trials 1980-1990 Trials 2000 No treatment Antiplatelets Stroke Rate % per Year 1.9 1.1 1.0 1 2 3 4 5 6 7 8 arm 5 RCT ATRIA Cohort SPAF III Aspirin + miniW ACTIVE-W Clopidogrel Warfarin SPORTIF V Anticoagulants Placebo

Stratificazione del rischio Fibrillazione Atriale e Stroke Stratificazione del rischio Stratificazione del rischio tromboembolico Stratificazione del rischio emorragico

Stratificazione del rischio TE Fibrillazione Atriale e Stroke Stratificazione del rischio TE Stroke Prevention and Atrial Fibrillation Investigators (SPAF I-II) Atrial Fibrillation Investigators (AFI) Indipendent predictors of stroke - prior stroke/TIA - age > 65y - hypertension - diabetes mellitus Indipendent predictors of stroke - prior stroke/TIA - age > 75y and female gender - systolic blood pressure > 160 mmHg - history of HF (clinical or echo) CHADS2 score Congestive Heart failure 1 point Hypertension 1 point Age > 75 years 1 point Diabetes mellitus 1 point Stroke/TIA 2 points Sono stati elaborati diversi schemi di stratificazione del rischio embolico nel pz con FA non valvolare. I diversi schemi come vedremo condividono i fattori discriminanti ricorrono nei diversi schemi espressi e pesati in maniera diversa. Gli schemi di AFI e SPAF sono stati ricavati dall’analisi multivariata di dati relativi apz partecipanti a trial di prevenzione primaria. Il CHADS è stato sviluppato successivamente amalgamando i dati di AFI e SPAF e validandoli coi i dati del registro medicare 0=low risk (<2%/aa) 1-2=moderate risk (2-6%/aa) 3-6=high risk (6-19%/aa)

Stratificazione del rischio TE Fibrillazione Atriale e Stroke Stratificazione del rischio TE Framingham Risk Score

Stratificazione del rischio TE Fibrillazione Atriale e Stroke Stratificazione del rischio TE High Risk Moderate Risk Low Risk Any high-risk factor No high-risk factors No high-risk factors >1 moderate-risk factor 1 moderate-risk factor No moderate-risk factors AFI - ACCP 6 2001 ACC / AHA / ESC 2006 High-Risk Factors - prior stroke, TIA, or embolism - mitral stenosis - prosthetic heart valve - age  75y - hypertension - heart failure or LV EF  35% - diabetes mellitus Moderate-Risk Factors - age 65 to 74y - coronary artery disease High-Risk Factors - prior stroke, TIA, or embolism - mitral stenosis - prosthetic heart valve Moderate-Risk Factors - age  75y - hypertension - heart failure or LV EF  35% - diabetes mellitus Less validated or weaker RF - age 65 to 74y - coronary artery disease

Stratificazione del rischio TE Fibrillazione Atriale e Stroke Stratificazione del rischio TE ACCP- 8 2008 High-Risk Factors - prior stroke, TIA, or embolism Increased-Risk Factors - age > 75 years - history of hypertension - diabetes mellitus - impaired LV function and/or heart failure

Stratificazione del rischio TE Fibrillazione Atriale Stratificazione del rischio TE 13559 (10932 no TAO) pts inclusi nello studio AnticoagulaTion and Risk Factors In Atrial Fibrillation FU 6 anni Estrema variabilità nella stratificazione della rischio Limitata capacità di predire eventi tromboembolici Fang MC et al. JACC 2008; 51: 810-5

Fibrillazione Atriale e Stroke Missed Opportunities for Stroke Prevention in AF Preadmission medications in patients with AF admitted with acute ischemic stroke 597 pts with known AF (high risk and no contr.) 260 pts with known AF W Therapeutic 10% subtherapeutic 29% Single antiplatelet agent, 29% Dual antiplat therapy, 2% No antithrombotics 29% W Therapeutic 6% Subtherapeutic 18% Single Antiplatelet agent 46% No anthithrombotics 30% Gladstone DJ et al., Stroke 2009; 40: 235-40 Stroke Unit Ospedale Maggiore, Bologna

FA parossistica vs permanente Fibrillazione Atriale e Stroke FA parossistica vs permanente Annualized Stroke Rate (% / yr) 43% 36% 32% 34% 24% 30% Low-Risk Moderate-Risk High-Risk Hart RG et al, J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183-187

Controllo ritmo vs controllo fc Fibrillazione Atriale e Stroke Controllo ritmo vs controllo fc Sherman DG Stroke 2007; 38: 615-7

Cardiopatie emboligene Entità e fattori di rischio embolico Fibrillazione atriale Trombosi endoventricolare Protesi valvolari Endocardite PFO/ASA

Quale è il rischio embolico? Scompenso cardiaco cronico Quale è il rischio embolico? % Stroke / Anno AF=0% TAO=63% AF=10% TAO=87% AF=16% TAO=37% AF=13% TAO=68% AF=NA TAO=81% AF=42% TAO=26% TAO=? Allargare il discorso da rischio TE correlato trombo EV a rischio TE correlato a SC con disfx sistolica SC con disfx Vsn: qual è il rischio embolico? Dati letteratura: analisi restrospettive dei grandi trials. Limiti: stroke non è EP primario, ci sono pz con FA 1- 4.5% Pullicino PM et al. Neurology 2000; 54: 288-94

Quali sono i fattori di rischio? Scompenso cardiaco cronico Quali sono i fattori di rischio? Fibrillazione atriale Storia di tromboembolia (9-10%/aa) Trombosi ventricolare sinistra Severità dello scompenso Entità della disfunzione VS Sesso femminile Eziologia ischemica vs non ischemica

Trombosi ventricolare sn Scompenso cardiaco cronico Trombosi ventricolare sn % Embolie P < 0.01 Studio storico pubblicato nel 1987 su una popolazione di 85 pz (spt CI) con documentata trombosi 85 pts (90% CP isch.) FUP 22 mesi Stratton et al, Circulation 1987;75:1004

Trombosi ventricolare sn Scompenso cardiaco cronico Trombosi ventricolare sn 1 studio Stratton, 1987 IMA CON TVS 5 studi # TVS 387 # TE 90 (23%) 10 20 30 40 50 60 70 Prevalenza TE Mobile Immobile Protrudente Stratificato 63 11 51 8 TVS CRONICA 10 20 30 40 50 60 70 Mobile Immobile Protrudente Stratificato Prevalenza TE 35 5 22 3 # TVS 85 # TE 11 (13%)

Severità SC Scompenso cardiaco cronico TE absent TE present 14.7 13.4 13.8 13.5 VO2 peak (ml/kg/min) 11.9 VO2 peak (ml/kg/min) 10.0 Dunkman WB et al, Circulation 1993; 87 (suppl VI): 87-97 Cioffi G et al, Eur Heart J 1996; 17: 1381-1389

Entità della disfunzione Vsn Scompenso cardiaco cronico Entità della disfunzione Vsn 10 8 6 4 2 SAVE Trial LVEF < 28% p = 0.01 LVEF 29-35% Rate of Stroke (%) LVEF >35% 0 10 20 30 40 50 60 Follow-up (months) Loh E et al, N Engl J Med 1997; 336: 251-257

Entità della disfunzione Vsn Scompenso cardiaco cronico Entità della disfunzione Vsn SOLVD Trial Men Women p = 0.42 p = 0.02 TE per 100 patient -years TE per 100 patient -years EF% ≥ 30 29-21 20-11 ≤ 10 ≥ 30 29-21 20-11 ≤ 10 Dries DL et al, J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1074-1080

Quali pz trattare con TAO? Scompenso cardiaco cronico Quali pz trattare con TAO? Warfarin is reccomended: in pts with HF and permanent, persistent or paroxismal AF (without contraindications) Class I, level of evidence A -in patients with intracardiac thrombus detected by imaging or evidence of systemic embolization Class I, level of evidence C 14.7 13.8 13.5 11.9 10.0 In patients with severe systolic disfunction ??? WATCH, WARCEF In patients with high risk cardiomyopathy (p.e. non compaction cmp) ??? ESC Guidelines 2008

Trombosi ventricolare sn Takotsubo Trombosi ventricolare sn 15/600 casi descritti di Takotsubo (2.5%) 5/15 complicanze cardiemboliche (0.8%) Age (years) 64.3±12.1 Women (%) 86.7 LV EF mean value (%) 37.6±7.7 Location of thrombus apex Mural thrombus (%) 46.7 Recov. of LV dysfunction (days) 41.4±34.9 Resolution of TF (days) 28.9±25.9 Systemic embolization (%) 33.3 Stroke (%) 21.4 De Gregorio C et al Int J Cardiol 2008; 131: 18-24

Cardiopatie emboligene Entità e fattori di rischio embolico Fibrillazione atriale Trombosi endoventricolare Protesi valvolari Endocardite PFO/ASA

Post operative strokes Protesi valvolari Post operative strokes Indipendent predictors of stroke <50 yrs 50-79 yrs 80yrs Variable OR (95% CI) p Women 2.6 (1.5–4.8) 0.001 Ejection fraction <30% 2.3 (1.2–4.5) 0.016 Diabetes mellitus 2.2 (1.2–4.2) 0.016 Age 70 yrs 2.0 (1.1–3.6) 0.024 Cardiopulm. BP>120 min 3.7 (1.1–14.4) 0.014 Calcified ascending aorta 2.7 (1.3–5.8) 0.011 Overall incidence 2.2% Filsoufi F et al.Am J Cardiol 2008; 101: 1472-8

Protesi valvolari Late strokes 3189 pts underwent left-heart valve replacement (1970-2002) FU 6.3±4.5 yrs Multivariate predictors Mitral Prosthesis Female gen 1.76 (1.26-2.48) Age > 75 yrs 1.88 (1.11-2.78) Smoking 2.96(1.97-6.12) Prev. Smoking 2.59(1.73-3-71) N° CABG 1.24 (1.02-1.56) Tilting disc 1.74 (1.04-2.90) Aortic Prosthesis Female gen 1.74 (1.15-3.22) Age > 75 yrs 3.06 (1.24-7.70) LVEF <35% 3.08(1.15-8.22) Smoking 2.25 (1.97-9.55) Prev. smoking 2.02 (1.28-3.70) Mechanical valve 1.24 (1.02-1.56) Ruel M et al. Ann Thorac Surg 2004; 78: 77-84

Protesi valvolari meccaniche Fattori di rischio Modello di valvola Caged-ball (Starr-Edwards) 2.5% /aa Tilting disk 0.7%/aa Bileaflet 0.5%/aa Posizione della valvola Aortica 0.5% /100pz/aa Mitralica 0.9% /100pz/aa Mitro-aortica 1.2% /100pz/aa Età FA SC CAD

Cardiopatie emboligene Entità e fattori di rischio embolico Fibrillazione atriale Trombosi endoventricolare Protesi valvolari Endocardite PFO/ASA

Endocardite infettiva e rischio embolico Entità ed andamento temporale Prospective incindence cohort study (ICE-PCS; 61 centers, 28 countries) 1473 pts admitted with left-sided endocarditis (74% native v.) 15% pts had a stroke (3.1% after 1° week of tx) 4.82 50.8% 49.2% - 65% Parliamo in questo contesto di endocardite infettiva. Ricordando l’esistenza anche vegetazione abatteriche. 1.7 Dickerman SA et al. Am Heart J 2007; 154: 1086-94

Endocardite infettiva e rischio embolico Fattori di rischio 145 episodes of EI (Duke Endocarditis DB) 629 pts with left-sided EI (64% native valve) Ruolo determinante della tx antibiotica nel  rischio di stroke Azione sul milieau biochimico della vegetazione Il rischio di stroke non dovrebbe costituire da solo indicazione ad intervento chirurgico Predictors of stroke: Mitral valve infection (OR 1.74) Veg. Lenght > 7 mm (OR 1.24) Mitral Valve Aortic 32.5% 11.3% Stroke rate (%) p=0.003 Predictors of stroke: Mitral valve prostesis + veg. (OR 2.4) Aortic valve prostesis + veg (OR 3.3) S. Aureus (OR 2.01) % Cabell CH et al.Am Heart J 2001; 142: 75-80 Fabri JJr et Int J Cardiol 2006; 110:334-9

Cardiopatie emboligene Entità e fattori di rischio embolico Fibrillazione atriale Trombosi endoventricolare Protesi valvolari Endocardite PFO/ASA

Prevalenza nella “popolazione generale” Forame Ovale Pervio Prevalenza nella “popolazione generale” Incidence of asymptomatic patent foramen ovale, by age, in 13 261 patients undergoing cardiothoracic surgery 17.3% PFO: condizione post-natale fisiologica che si riscontra nel 25% dei soggetti e che consiste in una comunicazione virtuale tra Adx e Asn a livello della fossa ovale Incidenza di PFO rilevato all’ECOTE in pz consecutivi sottoposti a chirurgia cardiotoracica (casista della Cleaveland Clinic). Dato inferiore rispetto ad altre casistische autoptiche. Dato di prevalenza in letteratura varia tra il 15 e 35%. Hart, S. A. et al. Ann Intern Med 2009;150:431-432

Rischio di stroke nella “popolazione generale” Forame Ovale Pervio Rischio di stroke nella “popolazione generale” Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective population-based study (SPARC study) p = 0.28 PFO nella popolazione generale (dopo correzione per altri fattori di rischio) non rappresenta un FR indipendente di eventi cerebrovascolari Meissner I et. al. JACC 2006;47:440-5

Meta-analysis of case-control studies Forame Ovale Pervio PFO e stroke criptogenetico Meta-analysis of case-control studies Patients of any age Young patients (< 55 yrs) PFO + ASA PFO + ASA ASA PFO ASA Odds ratio Odds ratio PFO Metanalisi dimostra l’esistenza una associazione forte tra stroke criptogenetico e PFO. In soggetti con < 55 aa il rischio di stroke è > 3.1 15 studies (n= 2014) 9 studies (n= 1640) 4 studies (n= 770) 9 studies (n= 566) 4 studies (n= 277) 2 studies (n= 134) Overell JL et al, Neurology 2000; 55: 1172-1179

PFO e stroke criptogenetico Forame Ovale Pervio PFO e stroke criptogenetico Patent foramen Ovale and cryptogenetic stroke in older patients 503 pts (227 cryptogenetic stroke; 276 stroke of known cause) P=0.008 P<0.001 Odds ratio All pts Pts<55yrs Pts55yrs Handke M et. al. NEJM 2007;357:2262-8

Meccanismi di stroke Forame Ovale Pervio Embolia paradossa a partenza da TVP Trombosi in situ nel “tunnel” Aritmie atriali Stato di ipercoagulabilità dimostrata in 5-10% casi

Goel SS et. al. Am J Cardiol 2009;103:124-9 Forame Ovale Pervio Fattori di rischio di stroke PFO Morfology (ETE) PFO+CVE (58 pts) asympt. PFO (58 pts) Size Tunnel lenght P<0.001 P<0.001 N° of patients PFO size  4mm PFO size < 4mm Tunnel l.1cm Tunnel l.<1cm Goel SS et. al. Am J Cardiol 2009;103:124-9

Goel SS et. al. Am J Cardiol 2009;103:124-9 Forame Ovale Pervio Fattori di rischio di stroke Severity of shunting Severe Shunting PFO+CVE 16% Asympt PFO 5% P<0.05 Mild= 3-9 mbs Moderate= 10-30 mbs Severe= 30 mbs Goel SS et. al. Am J Cardiol 2009;103:124-9

Fattori di rischio di stroke Forame Ovale Pervio Fattori di rischio di stroke Association between the Presence of PFO and Cryptogenic Stroke in both Older Patients and Younger Patients Cryptogenic (N= 227) Known Cause (N= 276) PFO PFO with ASA p < 0.001 p = 0.03 p < 0.001 p < 0.001 Percent of Patients Percent of Patients Handke M. et al, N Engl J Med 2007; 357: 2262-2268

Fattori di rischio di stroke Forame Ovale Pervio Fattori di rischio di stroke FUP 4 yrs No PFO no ASA 4.2% PFO 2.3% PFO+ASA 15.2% Mas JL et al., NEJM 2001; 345: 1740-6