LE EMATURIE NELL'ADULTO L.F. Morrone Dipartimento di Scienze Mediche Struttura Complessa di Nefrologia e Dialisi Azienda Ospedaliera “G. Rummo” Benevento Corso Infermieristico di Nefro-Urologia; Benevento, 6 maggio 3004

DEFINIZIONE DI EMATURIA Presenza nelle urine di una quantità patologica di emazie provenienti dal sanguinamento del parenchima renale o delle vie urinarie Convenzionalmente si assume che il limite tra quantità fisiologica e patologica di emazie nelle urine sia: > 2 emazie per campo microscopico a 400x > 8000 emazie /ml urine > 700 emazie/min (Conta di Addis)

FREQUENZA DELLE EMATURIE % La variabilità delle frequenze riportate può essere funzione di: - età dei soggetti considerati - distribuzione geografica - criteri adottati per definire l’ematuria

CLASSIFICAZIONE DELLE EMATURIE Macroematuria (visibile ad occhio nudo) Microematuria (identificata al microscopio) intermittente persistente Ematuria isolata associata (proteinuria, etc.) Ematuria asintomatica sintomatica Ematuria assenza nei consanguinei presenza anche nei consanguinei Ematuria Importante Definire il pattern di ematuria può essere determinante ai fini dell’individuazione della patologia che provoca il sanguinamento

MACROEMATURIA E MICROEMATURIA - urine colorate nelle tonalità del rosa-rosso (urine alcaline, sanguinamento attivo) - urine colorate nelle tonalità del marrone (urine acide) - urine torbide MICROEMATURIA - Low grade - High grade Conta di Addis Osservazioni: L’entità del sanguinamento non correla con il grado di gravità della patologia che lo provoca.

conta di Addis n° emazie n° leucociti n° cilindri tipo cilindri TRE ORE DI RACCOLTA URINARIA primo bicchiere inizio minzione secondo bicchiere minzione intermedia terzo bicchiere fine minzione n° emazie n° leucociti n° cilindri tipo cilindri

EMATURIA INTERMITTENTE E PERSISTENTE

EMATURIA INTERMITTENTE - < 50 anni - Caratteristiche: Elevata frequenza - sino al 39% di maschi tra 18 e 33 anni (1000 soggetti) (Froom P et al. Br Med J 1984; 288:20) - sino al 13% di donne in post-menopausa (Mohr DN et al. JAMA 1986; 256:224) Causa spesso “banale” (frequentemente resta indiagnosticata) - infezione vie urinarie - calcolosi - trauma - esercizio fisico (impatto del fondo vescicale sulla sua base) - endometriosi vie urinarie (ematuria ciclica femminile) Osservazioni: ricercare sempre la infezione urinaria e la calcolosi

EMATURIA IN SOGGETTI CHE SVOLGONO INTENSA ATTIVITA’ FISICA Soggetti di giovane età Ematuria (micro-macro) intermittente (in occasione di sforzo fisico) E’ una ematuria isolata, ma può essere anche associata a proteinuria E’ considerata una condizione parafisiologica Non si sa se possa preludere a malattie nefro-urologiche

EMATURIA INTERMITTENTE - > 50 anni - Caratteristiche: Non trascurabile rischio di neoplasia - 25 casi di neoplasia (2.4%) su 1034 soggetti > 50 anni con 1-3 episodi di microematuria isolata (> 5 emazie/campo) (Murakami S et al. J Urol 1990;144:99) Osservazioni: Oltre alla infezione urinaria e la calcolosi ricercare anche la neoplasia

EMATURIA ASSOCIATA ED ISOLATA Ematuria isolata Ematuria associata ad altri segni di interessamento renale - a proteinuria significativa (> 1g/die) - ad alterazioni del sedimento urinario - a riduzione della creatinina clearance

proteinuria RACCOLTA DELLE URINE DELLE 24 ORE Proteinurie fisiologiche Proteinurie lievi Proteinurie medie Proteinurie intense 0,09 - 0,15 g / 24 h 0,15 - 1 g / 24 h 1 - 3 g / 24 h 3 - 20 g / 24 h Nefrosiche

sedimento urinario Elementi cellulari 2) Cilindri 3) Cristalli globuli rossi globuli bianchi cellule vie urinarie batteri Elementi cellulari eritrocitari leucocitari 2) Cilindri ialino- granulosi ialini granulosi 3) Cristalli ac.urico fosfato ammonio e magnesio cistina ossalato di calcio

EMATURIA ASSOCIATA ED ISOLATA Ematuria isolata cause renali ++ cause urologiche +++ approfondimento diagnostico urologico Ematuria associata (proteinuria, etc.) + nefrologico see and wait

EMATURIA ASINTOMATICA E SINTOMATICA E’ fondamentale stabilire se l’ematuria si associa ad altri sintomi clinici: - ipertensione arteriosa - segni di ritenzione idrosalina - alterazioni della diuresi o disturbi minzionali - segni di malattia sistemica che possa potenzialmente causare danno ai reni o alle vie urinarie L’ematuria sintomatica si avvale, in genere, di un iter diagnostico orientato e semplificato rispetto alla ematuria asintomatica.

EMATURIA FAMILIARE La presenza di microematuria nei consanguinei deve essere sempre ricercata. Di fronte ad una ematuria familiare occorre sospettare malattie glomerulari dovute ad alterazioni strutturali della membrana basale glomerulare su base genetica (sindrome di Alport, malattia delle membrane sottili) Di fronte ad una ematuria familiare occorre sospettare la “glomerulonefrite di Berger”)

ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO NELLE EMATURIE 1) è ematuria? N S E O 4) come inquadrare l’ematuria solata non glomerulare? 2) vi sono indizi clinici di orientamento? 3) l’ematuria è di origine glomerulare o non glomerulare?

ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO NELLE EMATURIE 1) è ematuria? N S E O 4) come inquadrare l’ematuria isolata non glomerulare? 2) vi sono indizi clinici di orientamento? 3) l’ematuria è di origine glomerulare o non glomerulare?

FALSE EMATURIE EMATURIA VERA SI NO Il sospetto di ematuria, indotto da un dipstick positivo o dalla ipercromia urinaria, deve essere sempre confermato CENTRIFUGANDO LE URINE ed osservando al microscopio il SEDIMENTO EMAZIE NEL SEDIMENTO (possibilità di confondere le emazie con spore di candida, bolle di aria, cristalli sferici di ossalato di calcio, borotalco) SI (sovranatante non pigmentato) NO (sovranatante pigmentato) sanguinamento renale oppure delle vie urinarie sanguinamento da aree limitrofe oppure volontariamente provocato FALSE EMATURIE EMATURIA VERA

URINE IPERCROMICHE emazie nel sedimento Ematuria macroscopica + Urine normali troppo concentrate - Cibi o bevande (barbabietole, rabarbaro, more, ecc) - Farmaci - (rifampicina ed altri antibiotici, complesso B, metildopa, - fenazopiridina ecc.) - Tossici (piombo, mercurio, ecc.) - - Pigmenti endogeni (emoglobina, mioglobina, bilirubina) - Porfirie - Altri stati patologici - (melanurie, tirosinosi, alcaptonurie ecc.)

ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO NELLE EMATURIE 1) è ematuria? N S E O 4) come inquadrare l’ematuria isolata non glomerulare? 2) vi sono indizi clinici di orientamento? 3) l’ematuria è di origine glomerulare o non glomerulare?

INDIZI CLINICI DI ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO Concomitante stranguria, pollachiuria, etc Segni e sintomi di ipertrofia prostatica (disuria, esitazione, sgocciolamento etc.) Dolore lombare di tipo colico - Traumi recenti Esercizio fisico - Anamnesi positiva per nefropatia Recenti episodi di flogosi delle alte vie aeree Ipertensione e/o edema Farmaci che inducono nefrite interstiziale - Malattie emorragiche o che richiedono anticoagulanti

L’attenta ricerca di indizi clinici può essere già orientativa per una specifica diagnosi di ematuria L’assenza di indizi clinici comporta l’ulteriore approfondimento diagnostico

EMATURIA IN PAZIENTI ANTICOAGULATI L’attribuzione “tout court” di una ematuria ad una terapia anticoagulante in atto rappresenta una evenienza tutt’altro che infrequente. Tuttavia alcuni dati della letteratura non confermano un effettivo aumento del rischio di ematuria in soggetti che assumono anticoagulanti. Tali farmaci, comunque, possono facilitare il sanguinamento di pre-esistenti lesioni. L’ematuria in corso di terapia anticoagulante non dovrebbe esimere dall’approfondimento diagnostico dell’ematuria.

ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO NELLE EMATURIE 1) è ematuria? N S E O 4) come inquadrare l’ematuria isolata non glomerulare? 2) vi sono indizi clinici di orientamento? 3) l’ematuria è di origine glomerulare o non glomerulare?

EMATURIA GLOMERULARE E NON GLOMERULARE rosso o rosa spesso variabile possono essere presenti < 500 mg/die assenti isomorfiche NON GLOMERULARE rosso-marrone, coca cola generalmente costante assenti può essere> 500 mg/die possono essere presenti dismorfiche GLOMERULARE COLORE INTENSITA’ COAGULI PROTEINURIA CILINDRI ERITROCITARI MORFOLOGIA EMAZIE

PROTEINURIA La proteinuria è considerata dal nefrologo la principale espressione urinaria di danno nefro-parenchimale. Pertanto ll significato attribuito alla ematuria muta sostanzialmente a seconda che l’ematuria si associ o meno a proteinuria significativa (> 0.5 –1 g/die). Tale associazione orienta fortemente la diagnostica verso l’ ”ematuria glomerulare” e consente di evitare la diagnostica dell’ “ematuria non glomerulare”, notoriamente disagevole per il paziente, costosa e spesso protratta nel tempo.

COAGULI Una ematuria con coaguli, virtualmente, esclude la sede di sanguinamento glomerulare (il glomerulo è ricco di urochinasi e di attivatori del plasminogeno tessutale). Coaguli filiformi ed assottigliati sono suggestivi di una origine ureterale; coaguli più globosi e voluminosi suggeriscono un’origine vescicale. Non tutte le “ematurie non glomerulari” si accompagnano a coaguli urinari.

CILINDRI ERITROCITARI I cilindri eritrocitari sono virtualmente diagnostici di glomerulonefrite.

EMAZIE ISOMORFICHE E DISMORFICHE - microscopia in contrasto di fase - Procedura simile a quella della Conta di Addis Studio in microscopia in contrasto di fase emazie dismorfiche > 80%: ematuria glomerulare < 20%: ematuria non glomerulare 20-80%: ematuria mista dismorfismo delle emazie nell’ematuria glomerulare

I DISMORFISMI ERITROCITARI E LE EMATURIE MISTE Nelle “ematurie miste” il potere diagnostico dei dismorfismi di indirizzare verso una origine glomerulare della ematuria si riduce. Aumenta invece la possibilità che i dismorfismi possano essere provocati da altri fattori intrinseci alle urine. Tuttavia, la probabilità di rilevare la genesi glomerulare aumenta: - nelle ematurie “high grade” - in presenza di pleiomorfismo delle emazie urinarie - in presenza di acantociti Köhler H et al. Kidney Int 1991; 40:115

GLI ACANTOCITI E L’EMATURIA GLOMERULARE G1 cells

POTERE DIAGNOSTICO DELL’ANALISI MORFOLOGICA DELLE EMAZIE URINARIE Fogazzi GB, Ponticelli C, Ritz E. The urinary sediment – an integrated view – second edition. Masson. 1999

MEZZI DIAGNOSTICI NELLA EMATURIA GLOMERULARE WORK-UP PRE-BIOPSIA ricerca segni di recente infezione streptococcica o di altre infezioni ecografia renale esclusione di una ematuria da sforzo fisico indici flogosi, C, Ig, ICC, crio, ANA, anti dsDNA, ENA, ecc. ricerca di neoplasie occulte ricerca di infezione da virus epatite C o B ricerca di ipoacusia o lenticono ricerca di ematuria nei consanguinei BIOPSIA RENALE ematuria associata a proteinuria > 1g/die e/o cilindruria sospetto clinico malattia renale nel contesto di malattia sistemica (soprattutto connettiviti) ematuria isolata presente anche in consanguinei ematuria isolata in presenza di segni evocativi di anomalie congenite delle MBG (ipoacusia, lenticono ecc.) ematuria isolata persistente in cui il portatore sia fortemente motivato a conoscere la diagnosi

L’ atteggiamento corrente nelle microematurie isolate glomerulari in cui il work-up pre-biopsia abbia dato esito negativo in cui non ricorrano le condizioni elencate tra le indicazioni alla biopsia renale è quello del “see and wait”

SUSSISTE INDICAZIONE ALLA BIOPSIA RENALE NELLE EMATURIE GLOMERULARI ISOLATE ASINTOMATICHE ? istologia normale membrane sottili istologia: altre IgAN no biopsia totale n° 9 14 21 16 25 85 follow-up (mesi) 53±32 47±30 38±30 49±41 27±19 43±25 regressione ematuria 4 6 3 2 8 23 ipertensione 2 2 3 1 3 11 proteinuria - 2 - 1 1 4 insufficienza renale - - - 1 - 1 Mc Gregor DO et al. Clinical audit of the use of renal biopsy in the management of isolated microscopic hematuria. Clin Nephrol 1998; 49(6):345.

PRINCIPALI CAUSE DI EMATURIA GLOMERULARE Glomerulonefrite post-infettiva e suoi esiti Glomerulonefite di Berger Altre glomerulonefriti croniche (lupus nefrite, nefrite crioglobulinemica, Schonlein-Henoch, glomerulonefrite membranoproliferativa ecc.) Malattie con alterazioni congenite delle membrane basali glomerulari (Alport, Malattia membrane sottili) Nefropatie da farmaci Nefrangiosclerosi

ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO NELLE EMATURIE 1) è ematuria? N S E O 4) come inquadrare l’ematuria isolata non glomerulare? 2) vi sono indizi clinici di orientamento? 3) l’ematuria è di origine glomerulare o non glomerulare?

MEZZI DIAGNOSTICI NELLA EMATURIA ISOLATA NON GLOMERULARE PROVA DEI TRE CALICI ECOGRAFIA UROGRAFIA CON RADIOGRAMMI PRE-POST MINZIONALI TAC / RMN CITOLOGIA URINARIA CISTOSCOPIA PIELOGRAFIA RETROGRADA ARTERIOGRAFIA

LA PROVA DEI TRE CALICI Rappresenta un tentativo di definire la sede di sanguinamento nelle ematurie post-glomerulari. Raramente è effettuata dai nefrologi. E’ per lo più appannaggio degli urologi. prima minzione mitto intermedio mitto terminale normale nessuna lesione ematuria iniziale lesione uretrale lesione prossima al trigono vescicale ematuria terminale lesione a monte del trigono vescicale ematuria totale

INDICAZIONE AD ESAMI INVASIVI CISTOSCOPIA “ematuria non glomerulare” con negatività o scarsa diagnosticità di altre indagini (ecografia, urografia, citologia, TAC) “ematuria non glomerulare” in pazienti a rischio per neoplasia vescicale (anziani, fumatori, pazienti che hanno assunto fenacetina o ciclofosfamide o che siano stati esposti a tossici) inspiegabile macroematuria intermittente o persistente ANGIOGRAFIA macroematuria senza diagnosi dopo ecografia, urografia, citologia, TAC, cistoscopia (malformazioni vascolari e fistole arterovenose intra-renali)

EMATURIA ISOLATA NON GLOMERULARE principali cause Interesse medico rene a spugna midollare cisti renali e rene policistico ipercalciuria, iperuricuria, cristalluria nefrangiosclerosi e nefriti interstiziali ematuria da sforzo fisico infezione reni e vie urinarie TBC del rene e delle vie urinarie calcolosi del rene e delle vie urinarie minute malformazioni vascolari renali (varici) fistole arterovenose intra-renali traumi delle vie urinarie neoplasie del rene e delle vie urinarie anomalie del giunto pielo-ureterale altre anomalie e dismorfismi delle vie urinarie IPB multidisciplinare interesse Interesse chirurgico

EMATURIE INDETERMINATE ED EMATURIE RARE Nonostante ogni sforzo diagnostico, permane un numero non trascurabile di microematurie isolate la cui causa rimane non diagnosticabile (ematurie orfane di causa o “ematurie indeterminate”). Anche per esse l’atteggiamento corrente è quello del “see and wait”. Esistono, comunque, cause rare di ematuria che restano indiagnosticate proprio perché poco conosciute

LOIN-PAIN HEMATURIA SYNDROME Cosa è? Una sindrome dolorosa lombare associata ad ematuria glomerulare. Spesso la sintomatologia è insopportabile per il paziente ed impone l’assunzione di grandi quantità di analgesici Quali cause? A tutt’oggi non note. Sono state formulate molteplici ipotesi - alterazioni della membrana basale glomerulare simili a quelle della glomerulopatia a membrane sottili - microalterazioni vascolari intrarenali - alterazioni ormonali (relazione con l’assunzione di estroprogestinici) - motivazioni psicosomatiche Quale trattamento? Interruzione dei contraccettivi, ACE-inibitori, autotrapianto renale.

NUTCRACKER SYNDROME Sindrome caratterizzata da ematuria (spesso macroematuria ricorrente) che si manifesta in soggetti di giovane età. E’ una malattia, su base malformativa, causata da schiacciamento della vena renale sinistra tra aorta ed arteria mesenterica superiore. Ciò provoca congestione venosa della pelvi renale e conseguente sanguinamento urinario. La diagnosi è effettuata con l’ ecografia e con la TAC/RMN; la terapia è chirurgica

LE EMATURIE NELL’ADULTO - Conclusioni - La ematuria, di per sè, non rappresenta una condizione particolarmente rischiosa e la sua principale complicanza è l’uropatia ostruttiva da coaguli, che si verifica dopo intensi sanguinamenti. N S E O Tuttavia è un sintomo importante in quando può essere indicativo di una lesione neoplastica dell’apparato urinario . Pertanto la prima preoccupazione per il medico deve essere quella di escludere una neoplasia, soprattutto dopo i 50 anni di età. Esclusa la neoplasia, può essere posto in atto un programma diagnostico che può essere estremamente semplice o complesso, a seconda del contesto clinico in cui l’ematuria si manifesta. Il metodo ed il buon senso clinico possono cooperare in modo determinante a rendere tale programma meno indaginoso e meno costoso possibile. Ciononostante il 10% di ematurie resta senza diagnosi certa (Ematurie indeterminate).