Idrosolubili Liposolubili Vitamine Vit. B1 (tiamina) Vit. A (retinolo) Vit. B2 (riboflavina) Vit. D (7-deidrocolesterolo) Vit. B3 (niacina) Vit. E (tocoferolo) Vit. B5 (acido pantotenico) Vit. K (fillochinone) Vit. B6 (piridossina) Acido lipoico (lipoillisina) Vit. B7 (biotina) Vit. B9 (acido folico) Vit. B12 (cobalammina) Vit. C (acido ascorbico)

Vitamina B1 (Tiamina) (1) Le principali fonti alimentari di vitamina B1 sono: cereali integrali, latte, carne, pesce

Vitamina B1 (Tiamina) (2) Anello tiazolico La carenza di vitamina B1 induce anoressia nervosa, costipazione, senso di affaticamento, nausea e vomito, depressione, ipertrofia cardiaca, debolezza che conduce fino ad atassia e, in caso di deficienza eccessiva, al beriberi. Il beriberi è (era) una malattia diffusa in Asia, in seguito ad una alimentazione quasi esclusivamente basata sul consumo di riso raffinato (brillato). La tiamina contenuta nei cibi viene persa nelle acque di cottura se questa viene eccessivamente protratta. A parte questa considerazione, assumendo una dieta standard occidentale, è difficile incorrere nella avitaminosi B1

Vitamina B1 (Tiamina) (3) La prima descrizione medica del beriberi è stata fatta da due medici olandesi: Bontius (1642) e Nicolaas Tulp (1652)*. Tulp visitò un giovane olandese che era tornato dalle Indie con la malattie che gli indigeni chiamavano beriberi. Tulp fece una descrizione molto dettagliata del beriberi, senza però capire che l’origine della malattia era nutrizionale. Questa scoperta avvenne 200 anni più tardi. *Nicholaas Tulp (1593-1674) più che per la sua attività scientifica è ricordato per essere stato immortalato da Rembrandt nel 1632 al centro della famosa tela “La lezione di Anatomia”.

Vitamina B1 (Tiamina) (4) La forma attiva della vitamina B1 è la tiamina pirofosfato, coenzima delle decarbossilasi che catalizzano la decarbossilazione di alcuni chetoacidi (piruvato, a-chetoglutarato)

Vitamina B1 (Tiamina) (5) Es:. Piruvato decarbossilasi (conversione di piruvato in acetaldeide)

Vitamina B2 (Riboflavina) (1) Le principali fonti di vitamina B2 sono: cereali, noci, latte, uova, vegetali a foglia verde, carne magra

Vitamina B2 (Riboflavina) (2) La vitamina B2 o Riboflavina è costituita da isoallossazina legata tramite un atomo di N al ribitolo (polialcool a 5C) E’ termostabile ma si decompone alla luce Isoallossazina Ribitolo

Vitamina B2 (Riboflavina) (3) La riboflavina fa parte del coenzima di alcune deidrogenasi sotto forma di Flavina MonoNucleotide (FMN) o Flavina Adenina Dinucleotide (FAD) Spesso le deidrogenasi FAD dipendenti sono legate covalentemente all’enzima

La reazione è reversibile Vitamina B2 (Riboflavina) (4) Le reazioni di deidrogenazione con enzimi che utilizzano il FAD come cofattore (deidrogenasi FAD dipendenti) consistono quasi sempre nella rottura di due legami C-H con formazione di un doppio legame C=C La reazione è reversibile H-C-H + FAD C + FADH2 H

Vitamina B2 (Riboflavina) (5) Es 1: 1a reazione della ossidazione acidi grassi (b-ossidazione) Es 2: 6a reazione del ciclo di Krebs COOH H-C-H C H HOOC FAD FADH2 succinato deidrogenasi Succinato Fumarato

Vitamina B3 (Niacina) (1) Le principali fonti di vitamina B3 sono: latticini, pollame, pesce, carne magra, noci, uova

Vitamina B3 (Niacina) (2) nicotinammide vitamina PP La nicotinammide fa parte del coenzima di alcune ossidoreduttasi sotto forma di nicotinammide adenin dinucleotide (NAD)

Vitamina B3 (Niacina) (3) H 2 Nicotinammide adenin dinucleotide N O H H-O-P-O-CH2 O C O N H N C O H 2 + 2H+ + 2e- - 2H+ - 2e- + H+ 2 N + O H H-O-P-O-CH2 NAD+ NADH + H+ O

La reazione è reversibile Vitamina B3 (Niacina) (4) Le reazioni di deidrogenazione con enzimi che utilizzano il NAD come cofattore (deidrogenasi NAD dipendenti) coinvolgono quasi sempre l’ossidazione di un gruppo alcolico primario o secondario con formazione di un gruppo aldeidico o chetonico rispettivamente La reazione è reversibile H H H -- C -- O -- H H – C – O -- H C=O + NAD+ + NADH + H+

Vitamina B3 (Niacina) (5) Es 1: fermentazione lattica COO- C=O CH3 NADH + H+ NAD+ lattato deidrogenasi COO- H-C-O-H CH3 Piruvato Lattato Es 2: ultima reazione del ciclo di Krebs COO- H-C-O-H H-C-H NAD NADH + H+ malato deidrogenasi COO- C=O H-C-H Malato Ossalacetato

Vitamina B3 (Niacina) (6) Nell’organismo la nicotinammide può essere sintetizzata a partire dall’amminoacido triptofano. Questa via di sintesi tuttavia non è sufficiente per sopperire al fabbisogno giornaliero della vitamina. Sono peraltro richieste altre vitamine per un’efficiente sintesi Piridossina Riboflavina Tiamina

Vitamina B3 (Niacina) (7) Un’alimentazione povera di nicotinammide e di triptofano o l’incapacità di assorbire la vitamina portano a sviluppare nell’uomo la pellagra, una forma di dermatite che si associa sempre a sindromi neurologiche, diarrea, demenza. Oggi la pellagra è diventata una rarità, anche nei paesi meno sviluppati.

Vitamina B5 (Acido pantotenico) (1) L’acido pantotenico è un olio necessario per la vita degli animali superiori e di alcuni micro-organismi. E’ presente nel latte, carne, verdure, incluse le patate H H CH3 HO-- C-- CH2-- CH2--N--- C--- C--- C-- CH2-OH O O OH CH3 Acido pantotenico

CoA-SH Vitamina B5 (Acido pantotenico) (2) La forma attiva della vitamina è il coenzima A (CoA-SH) H H CH3 HO– C -- CH2- - CH2 - - N- -- C--- C--- C---- CH2 -- OH O O OH CH3 CoA-SH .

Vitamina B5 (Acido pantotenico) (3) Il coenzima A è implicato in reazioni di trasferimento dei gruppi acilici (vedi metabolismo degli acidi grassi e degli zuccheri) Es: ultima reazione della b-ossidazione

Vitamina B6 (Piridossina) (1) Per vitamina B6 si intende una famiglia di composti interconvertibili. La maggior parte della vitamina B6 è sotto forma di piridossammina e piridossale presenti nella carne, pesce, pollame, patate, vegetali e frutta Piridossammina Piridossale

Vitamina B6 (Piridossina) (2) La forma attiva della vitamina B6 è il coenzima piridossalfosfato (PLP) PLP PLP La richiesta di vitamina B6 è proporzionale alla attività del metabolismo proteico. E’ importante durante la gravidanza e l’allattamento PLP PLP

Vitamina B7 (Biotina) (1) Vitamina idrosolubile sintetizzata da molte specie di microrganismi, alghe e piante. Nell’organismo la flora batterica intestinale sintetizza biotina ma, essendo la vitamina assorbita nell’intestino tenue, la maggior parte della biotina sintetizzata è eliminata con le feci E’ presente nella maggior parte degli alimenti

Vitamina B7 (Biotina) (2) Le funzioni biochimiche della biotina sono collegate al suo ruolo come gruppo prostetico di enzimi (ligasi) che catalizzano le reazioni di carbossilazione La biotina è legata covalentemente all’enzima tramite legame carbammidico con un residuo di lisina Biocitina

Vitamina B7 (Biotina) (3) Carbossilasi che utilizzano biotina come cofattore Le carbossilasi hanno due siti: uno per l’ATP (1° fase) e uno per la lo ione bicarbonato (2° fase) (vedi esempio successivo)

Vitamina B7 (Biotina) (4) Es: piruvato carbossilasi

Vitamina B7 (Biotina) (5) Deficienza di biotina La deficienza di biotina è molto rara L’unica possibilità di ipovitaminosi da biotina si avrebbe soltanto assumendo in maniera continuativa albume d’uovo crudo. Nell’albume è infatti contenuta avidina, una glicoproteina che lega la biotina e non ne consente l’assorbimento intestinale. Nella rara eventualità di ipovitaminosi da biotina insorgono dolori muscolari e parestesia, accompagnati da dermatite esfoliativa e perdita di capelli. Anche l’ipervitaminosi è molto improbabile perché la ridotta capacità di assorbimento intestinale e l’escrezione urinaria possono compensare ampiamente una eventuale assunzione eccessiva della vitamina.

Vitamina B9 (Acido folico) (1) p-amminobenzoico Acido glutammico Pteridina sostituita La funzione coenzimatica dell’acido folico richiede una doppia idrogenazione del nucleo pteridinico ad opera del NADPH

Vitamina B9 (Acido folico) (2) NADPH n Acido diidrofolico Acido tetraidrofolico n NADPH

Vitamina B9 (Acido folico) (3) Funzione metabolica Trasferimento di frammenti monocarboniosi - = metile idrossimetile metilene metenile formile C H 3 2 O

Vitamina B9 (Acido folico) (4) ANTIFOLICI Sono analoghi chimici che agiscono da “antivitamina” Metotrexato Aminopterina

Vitamina B9 (Acido folico) (5) ANTIFOLICI Gli antifolici agiscono da “antibiotici e antitumorali” inibendo l’attività della diidropterato sintetasi e della diidrofolato reduttasi rispettivamente. Viene così inibita la sintesi dei nucleotidi purinici che comporta un arresto della mitosi e quindi della divisione cellulare.

Vitamina B12 (Cobalammina) (1) E’ caratterizzata dalla presenza di 4 anelli pirrolici simili a quelli dell’eme con il Fe sostituito da Co (anello corrinico) E’ presente nella carne, pesce, pollame, molluschi, latte, uova, formaggi La vitamina B12 negli animali è prodotta esclusivamente dalla flora batterica intestinale. Per questo i conigli, mangiano periodicamente le proprie feci

Vitamina B12 (Cobalammina) (2) Assorbimento della vitamina B12 dagli alimenti La vitamina è rilasciata dalle proteine alimentari che la contengono quando viene a contatto con l’ambiente acido dello stomaco, sotto l’azione della pepsina. La vitamina è assorbita a livello intestinale grazie ad una proteina (fattore intrinseco, IF) L’assorbimento intestinale può essere ridotto da: metalli pesanti, alcool e carenza di calcio Sintomi da carenza di vitamina B12: bassi livelli di emoglobina, basso numero di eritrociti, debolezza, letargia, palpitazioni, cefalea, affanno (anemia perniciosa) La vitamina B12 è stata l’ultima delle vitamine ad essere isolata (dal fegato, nel 1948).Già nel 1926 si consigliava però di mangiare fegato crudo per curare l’anemia

Vitamina B12 (Cobalammina) (3) Ruolo metabolico della vitamina B12 metabolismo degli amminoacidi (A) metabolismo ossidativo acidi grassi a numero dispari atomi di C (B) fermentazione propionica nei ruminanti (B) sintesi degli acidi nucleici metabolismo del calcio

Vitamina C (acido ascorbico) (1) La vitamina C è sintetizzata nei mammiferi a partire dal D-glucoronato. Nell’uomo e nei primati la reazione finale non avviene La vitamina C è stabile allo stato secco ma si ossida facilmente quando è in soluzione, a meno che la soluzione non sia debolmente acida (pH 4-6) La vitamina C è presente nella frutta (agrumi), patate, peperoni e nelle verdure fresche in foglia

Vitamina C (acido ascorbico) (2) Ruolo della vitamina C Mantiene allo stato ridotto gli ioni Fe2+ e Cu+, funzionando quindi da cofattore delle mono-ossigenasi attive nelle reazioni di: idrossilazione della prolina e lisina, durante il processo di maturazione del collagene; idrossilazione della tirosina sintesi della carnitina sintesi delle catecolammine sintesi di ormoni peptidici Agisce da “scavenger” di radicali liberi E’ coinvolta nella mobilizzazione del ferro dai depositi di ferritina e emosiderina

Vitamina C (acido ascorbico) (3) Assorbimento La vitamina C è assorbita a livello dell’intestino tenue. Il processo è stereospecifico ha le caratteristiche del trasporto attivo (e quindi saturabile) è accompagnato dalla captazione di ioni Na+ il pool aumenta, fino al raggiungimento della soglia renale. assunzione alimentare + Vit. C emivita 16-20 giorni capacità di assorbimento - + metabolismo - escrezione urinaria

Vitamina C (acido ascorbico) (4) Lieve Deficienza di vitamina C Profonda Sintomi Sintomi Perdita dell’appetito Affaticabilità Debolezza Lenta cicatrizzazione delle ferite Diminuito assorbimento di ferro Emorragie petecchiali Ipercheratosi Congestione follicolare Affaticabilità Alterazioni gengivali Dolori articolari Edema Scorbuto Cause Sottonutrizione Gravidanza Allattamento Terapie farmacologiche prolungate Abuso di alcool Abuso di fumo

Vitamine liposolubili A,D,E,K La struttura delle quattro vitamine A, D, E, K è costituita da anelli e da lunghe catene laterali alifatiche che conferiscono insolubilità in acqua e solubilità in ambienti idrofobici come i lipidi. Proprio per questo sono più difficili da studiare e quindi il ruolo che rivestono è meno noto rispetto a quelle liposolubili

Vitamina A (Retinolo) (1) Attualmente si conoscono tre forme di vitamina A distinte in base allo stato di ossidazione del gruppo funzionale terminale retinolo retinale Acido retinoico

Vitamina A (Retinolo) (2) Fegato, uova, burro, latte e latticini sono le principali sorgenti alimentari di vitamina A nella dieta occidentale Le verdure fresche di colore giallo o verde scuro sono sorgenti alimentari di b-carotene un “lipide” vegetale con 30 C da cui per scissione ossidativa si ottiene la vitamina A (15 C)

Vitamina A (Retinolo) (3) b-carotene b-carotenediossigenasi retinale

Vitamina A (Retinolo) (4) La vitamina A è un fattore essenziale nel processo biochimico su cui si basa la vista

Vitamina A (Retinolo) (5) fotone trans-retinale nella retina Retinale isomerasi opsina rodopsina cis-retinale

Vitamina A (Retinolo) (6) La carenza di vitamina A causa opacità della cornea La vitamina A è infatti coinvolta nella crescita e nel differenziamento delle cellule epiteliali La carenza di Vitamina A provoca nella cornea una epitelizzazione difettosa e cheratomalacia (uno stato patologico che porta all’indebolimento e all’opacizzazione della cornea) L’avitaminosi A è la causa più comune di cecità

Vitamina A (Retinolo) (7) La vitamina A è essenziale nella conversione del colesterolo in estrogeni nella femmina e in androgeni nel maschio

Vitamina A (Retinolo) (8)

Vitamina A (Retinolo) (9) Segni della carenza di vitamina A Unghie fragili, cirrosi epatica, ulcerazioni della cornea, diarrea, pelle ruvida, secca o prematuramente invecchiata, affaticamento frequente, assenza di secrezione lacrimale, perdita dell’odorato, perdita dell’appetito, cecità notturna, ostruzione dei dotti biliari, crescita scarsa dell’osso suscettibilità alle infezioni respiratorie, colite ulcerativa Ipervitaminosi A È praticamente impossibile assumere un eccesso di vitamina A con gli alimenti. Gli accumuli di vitamina A nel fegato derivano sempre dall’assunzione eccessiva di farmaci o “integratori alimentari”. I sintomi che accompagnano questa ipervitaminosi sono: dolori alle ossa, dermatiti, nausea, diarrea. L’eccesso di vitamina A è teratogeno e va evitato in gravidanza

(7-deidrocolesterolo) Vitamina D (1) Vitamina D (7-deidrocolesterolo) Il colesterolo epatico è il precursore della vitamina D

Metabolismo del calcio e vitamina D L’idrossiapatite, un fosfato di calcio modificato, va a costituire la parte inorganica del tessuto scheletrico attraverso un processo di mineralizzazione [Ca3(PO4)2]•Ca(OH)2

Vitamina D (3) Osteoblasti sintetizzano: collagene di tipo 1, osteocalcina, fibronectina, trombospondina, sialoproteina ossea, osteopontina. controllano: la mineralizzazione dell’osso

Vitamina D (4) Colecalciferolo Il 7-deidrocolesterolo, sintetizzato nel fegato, viene trasferito alla pelle dove, per esposizione alla luce, si converte in colecalciferolo Colecalciferolo

Vitamina D (5) 25-idrossicolecalciferolo Il colecalciferolo torna al fegato dove viene idrossilato a 25-idrossicolecalciferolo 25-idrossicolecalciferolo

Vitamina D (6) 1,25-diidrossicolecalciferolo Nel rene il 25-idrossicolecalciferolo viene nuovamente idrossilato a 1,25-diidrossicolecalciferolo 1,25-diidrossicolecalciferolo

Vitamina D (7) Il ruolo di 1,25-diidrossicolecalciferolo è quello di mantenere nel sangue una concentrazione fisiologica di Ca2+, attivandone il rilascio dal tessuto osseo Ca2+

Vitamina D (8) Uno stato di intossicazione (ipercalcemia/ipercalciuria) da Vitamina D si osserva soltanto con l’assunzione di una quantità 10 volte superiore a quella raccomandata (è la vitamina più tossica) Ca2+ Calcolosi renale, artriti, nausea, perdita di appetito

Vitamina D (9) Il rachitismo che si instaura per carenza nella dieta di vitamina D è dovuto a ... difettosa mineralizzazione dell’osso causata dalla carenza di calcio formazione continua di osteoni e cartilagine ingrossamento delle giunzioni costo- condrali (rosario rachitico) ed arcuamento degli arti inferiori

Nell’adulto la carenza di vitamina D causa osteoporosi e osteomalacia

Vitamina E (Tocoferolo) (1) La vitamina E è instabile alla luce, al caldo, all’aria a-tocoferolo: R1, R2, R3 = metile La vitamina E proviene dalla dieta nella forma di una miscela di vari composti fra loro correlati, chiamati tocoferoli b-tocoferolo: R1, R3 = metile g-tocoferolo: R2, R3 = metile R4 è una catena isoprenoide

Vitamina E (Tocoferolo) (2) Le fonti più ricche di vitamina E sono gli oli vegetali e la frutta secca Viene immagazzinata nel tessuto adiposo, fegato, muscolo, globuli rossi, piastrine, testicolo, ovaio

Vitamina E (Tocoferolo) (3) La vitamina E ha un ruolo importante nel proteggere i tessuti dal danno causato dai radicali liberi che si formano durante le normali funzioni metaboliche. O2• radicale superossido OH• radicale idrossilico ROO• radicale perossilico RO• radicale alcossilico HOO• radicale idroperossilico NO• radicale monossido di azoto NO2• radicale diossido di azoto

Vitamina E (Tocoferolo) (4) La vitamina E previene l’insorgenza del diabete mellito insulino dipendente (IDDL dall’inglese, Insulin Dependent Diabetes Mellitus) indotto da radicali liberi (ROS, Reactive Oxygen Species ) Deficit genetico di enzimi Risposta immunitaria ROS Contaminanti ambientali Deficit nutrizionale Morte delle cellule b Iperglicemia IDDM

Vitamina E (Tocoferolo) (5) Non si conoscono stati carenziali di vitamina E Però : In gravidanza un basso apporto alimentare della vitamina può causare anemia emolitica. La stessa patologia può insorgere nei neonati prematuri alimentati con latte artificiale non sufficientemente supplementato di vitamina E (Il nome tocoferolo deriva dalla primitiva osservazione che la vitamina E è essenziale nella fecondazione e nell’impianto dell’uovo)

I menachinoni sono di origine animale o batterica Vitamina K (1) Con il termine di Vitamina K si indica un gruppo di composti che hanno la stessa struttura aromatica e differiscono per la lunghezza della catena poliisoprenoide a questa ancorata Si chiama vitamina K1 il fillochinone contenente 4 unità isoprenoidi, che viene assunto da alimenti di origine vegetale Vengono chiamate vitamina Kn gli analoghi (menachinoni) che hanno catena composta di un diverso numero n di unità isoprenoidi. I menachinoni sono di origine animale o batterica (n può essere 6, 7, 9)

(gli altri fattori sono VII, IX, X) Vitamina K (2) La vitamina K è necessaria per la modificazione post-traduzionale di varie proteine, quali la protrombina (fattore II), coinvolte nella cascata della coagulazione del sangue (gli altri fattori sono VII, IX, X) Questi fattori, sintetizzati nel fegato come precursori inattivi, sono attivati mediante carbossilazione di specifici residui di acido glutammico. Tali reazioni sono catalizzate da un enzima che richiede vitamina K come cofattore. Una volta avvenuta la modificazione dell’acido glutammico, le proteine assumono una grande affinità per il calcio

Vitamina K (3) La vitamina K è largamente diffusa negli alimenti naturali ed è anche prodotta dalla flora batterica intestinale. Di conseguenza, è difficile andare in ipovitaminosi K. Casi di avitaminosi K possono derivare da disfunzioni epatiche, nei neonati ed in individui che abbiano un non efficiente assorbimento dei grassi alimentari. Nei neonati si ha un calo del contenuto ematico di vitamina K perché l’assunzione alimentare della vitamina è insufficiente a sopperire l’ assenza di produzione nell’intestino (l’intestino del neonato non ha flora batterica). Particolarmente a rischio sono i neonati prematuri.

Acido lipoico (1) lipoillissina

tre enzimi, tre coenzimi Acido lipoico (2) Complesso multienzimatico della piruvico deidrogenasi: tre enzimi, tre coenzimi

Cofattori enzimatici & vitamine Alcuni enzimi per la loro attività hanno bisogno di cofattori Metallo Zn2+, Fe2+, ... Coenzima TPP (B1, tiamina) FMN, FAD (B2, riboflavina) NAD, NADP (B3, niacina) CoA –SH (B5, ac. pantotenico) PLP (B6, piridossina) Cobalammina Acido folico Gruppo prostetico (legato covalentemente) FAD (B2, riboflavina) Biocitina (B7, biotina) Lipoillisina (ac. lipoico) In parentesi è riportato il precursore vitaminico Enzima

Schema riassuntivo dei coenzimi derivati dalle vitamine Vitamina Coenzima Funzione B1 (tiamina) Tiamina pirofosfato (TPP) Trasferimento gruppi aldeidici (decarbossilazioni) B2 (riboflavina) Flavin mononucleotide (FMN) Flavin adenindinucleotide (FAD) Trasferimento atomi di H (deidrogenazioni) B3 (niacina) Nicotinamide adenin dinucleotide (NAD+, NADP+) B5 (pantotenato) Coenzima A (CoA-SH) Trasferimento gruppi acilici B6 (piridossina) Piridossal fosfato Trasferimento gruppi NH3 B7 (Biotina) Biocitina Trasferimento gruppi carbossilici (carbossilazione) B9 (Acido folico) Acido tetraidrofolico Trasferimento di gruppi –CH3, -CH2OH B12 Cobalammina Trasferimento gruppi R con H Acido lipoico* Lipoillisina Trasferimento di H e acili *liposolubile

Schema riassuntivo delle funzioni delle vitamine Cofattori enzimatici (Coenzimi o gruppi prostetici) (vitamine gruppo B, ac. lipoico) Ormoni (vitamina A, vitamina D) Modulatori o regolatori della crescita (ac. folico, vitamina A,) Antiossidanti (vitamina C, vitamina E)

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