Studi con dispositivi medici Marisa Dell’Aera SIFO Istituto Superiore di Sanità, 07/10/2008

Riferimenti normativi ed etici Dichiarazione di Helsinki Linee guida ICH/GCP (parti applicabili)  Decreto legislativo n° 507 del 14 dicembre 1992 (Direttiva Europea 90/385/CEE)  Decreto legislativo n° 46 del 24 febbraio 1997 (Direttiva Europea 93/42/CEE)  Legge n° 145 del 28 marzo 2001 (Convenzione di Oviedo del 4 aprile 1997)  Decreto legislativo n°67 del 6 aprile 2005 (Direttiva Europea 2003/32/CEE)  Norme tecniche armonizzate (EN ISO 14155-1:2003, EN ISO 14155-2:2004, UNI EN 14971) Decreto ministeriale del 2 agosto 2005 Decreto ministeriale 12/05/2006  

Criticità Peculiarità marchio CE analisi dei rischi aspetti metodologici (sovrapponibilità dei gruppi in uno studio controllato) aspetti etici (I° valutazione con impiantabile nell’uomo) evoluzione tecnologica molto rapida percorso autorizzativo (chiaro?) su chi fa? che cosa? mancanza di un Osservatorio (cosa si sperimenta?, in quali aree?)

Tappe Il Percorso Dispositivi medici Inquadramento dispositivo medico e fase studio Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato Farmaci Inquadramento fase studio Parere Unico Accert. ISS solo in alcuni casi Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

? Tappe Il Percorso Dispositivi medici Inquadramento dispositivo medico e fase studio Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Farmaci Inquadramento fase studio AIC Parere Unico Accertamenti ISS solo in alcuni casi ? Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

Tappe Il Percorso Inquadramento dispositivo medico Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

Inquadramento dispositivo medico impiantabile attivo Qual è il dispositivo medico? non impiantabile attivo

Dispositivi medici non impiantabili attivi classi di rischio  classe di rischio I  classe di rischio IIa  classe di rischio IIb  classe di rischio III D. lgs. 46/97 (art.8, allegato IX): regole di classificazione

Tappe Il Percorso Inquadramento dispositivo medico Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

marchio CE SI E’ dotato di marchio CE? NO

applicabilità del marchio CE E’ necessario verificare che il marchio CE sia relativo alla stessa destinazione d’uso oggetto della sperimentazione clinica

validità certificato CE  DM di classe I: Dichiarazione di Conformità rilasciata dal produttore  DM di classe superiore alla I e DM Impiantabili Attivi: la Dichiarazione di Conformità (e la conseguente applicabilità del marchio CE) è vincolata all’ottenimento di un Certificato CE emesso da un Organismo Notificato europeo. Per questo è opportuno che sia presente un chiaro riferimento a detto Certificato, sia esso una copia dell’originale o indicazione del numero e della data di emissione; si ricorda che il certificato ha validità quinquennale. Un DM costituito da due DM già marcati non può essere automaticamente considerato marcato CE. L’utilizzo combinato di due o più DM per costituirne uno nuovo che modifichi le destinazioni d’uso dei “genitori” costituisce a tutti gli effetti un nuovo DM. Esso deve essere oggetto di un nuovo processo di marcatura CE. Un DM costituito da due DM già marcati non può essere automaticamente considerato marcato CE. L’utilizzo combinato di due o più DM per costituirne uno nuovo che modifichi le destinazioni d’uso dei “genitori” costituisce a tutti gli effetti un nuovo DM. Esso deve essere oggetto di un nuovo processo di marcatura CE.

Tappe Il Percorso Inquadramento dispositivo medico Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

valutazione terapeutica Fase pre-marcatura valutazione terapeutica  Studi pilota: primi studi condotti con un dispositivo medico (non marcato CE o marcato CE, ma utilizzato con una differente destinazione d’uso) con l’obiettivo di valutare l’efficacia (terapeutica o profilattica) e la sicurezza a breve termine in soggetti affetti o a rischio per la condizione patologica alla quale il dispositivo medico è destinato. Tali studi sono condotti su un numero limitato di soggetti e, magari, con scarse alternative terapeutiche, ed hanno anche l’obiettivo di individuare le modalità di utilizzo del dispositivo medico più efficaci e più sicure da applicare per pianificare gli studi terapeutici più allargati cioè quelli della fase successiva.

Fase pre-marcatura conferma terapeutica  Studi allargati : studi condotti con un dispositivo medico (non marcato CE o marcato CE, ma utilizzato con una differente destinazione d’uso) su gruppi di soggetti più numerosi affetti o a rischio per la condizione patologica alla quale il dispositivo medico è destinato, al fine di determinare il rapporto efficacia (terapeutica o profilattica)/sicurezza a breve e lungo termine e valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo rispetto al trattamento standard (la migliore pratica clinica disponibile)

Fase post-marcatura uso terapeutico  Studi condotti dopo la marcatura CE del dispositivo medico (applicabile alla destinazione d’uso oggetto dello studio) aventi l’obiettivo di raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza e sull’efficacia (terapeutica o profilattica) sul lungo termine o in particolari casistiche di soggetti (es. a diverso livello di rischio rispetto agli studi pre-marcatura CE)

Autorizzazioni/notifiche ministeriali impiantabili attivi Notifica al Ministero della Salute da almeno 60 gg e la sperimentazione non può iniziare se il M.S., sentito il parere del Consiglio Superiore di Sanità, comunica al fabbricante o al suo mandatario nella CEE una decisione contraria Impiantabile attivo senza marchio CE o con marchio CE non applicabile Impiantabile attivo con marchio CE applicabile Notifica al Ministero della Salute: NO

Autorizzazioni/notifiche ministeriali non impiantabili attivi Classe di rischio I non impiantabile attivo senza marchio CE o con marchio CE non applicabile Notifica al Ministero della Salute Classe di rischio IIa, IIb e III Notifica al Min. Sal. da almeno 60 gg e lo sperimentazione non può iniziare se il M.S comunica al fabbricante o al suo mandatario nella CEE una decisione contraria non impiantabile attivo con marchio CE applicabile Notifica al MS:NO

Notifica al Ministero Salute Alla notifica deve essere inoltre allegata la seguente documentazione……… f) Copia del parere espresso dal Comitato etico competente, comprensivo degli aspetti che hanno formato oggetto di parere…… DM 2 agosto 2005, art.5 Comitato Etico e Ministero Salute: valutazione parallela? Ma su cosa?

interesse collettività Comitato Etico Valutazione Il rapporto rischio-beneficio è favorevole? E’ in grado di produrre dati attendibili? integrità singolo interesse collettività

Comitato Etico Valutazione Il rapporto rischio-beneficio è favorevole? stato attuale delle conoscenze scientifiche e tecniche inerenti il DM (dati relativi ai primi pazienti trattati?) Analisi dei rischi (prima valutaz. sull’uomo/studio pilota)

Analisi dei rischi redatta dal Fabbricante nel caso di DM non marcati CE o DM marcati CE, ma utilizzati con una differente destinazione d’uso. L’analisi dei rischi può essere condotta secondo quanto indicato nella norma armonizzata UNI EN 14971, ma ciò non è obbligatorio.L’analisi dei rischi solitamente viene condotta valutando la combinazione di “probabilità dell’evento” e “severità del danno” ad esso legato. A seconda della zona della tabella il produttore pone in atto le attività necessarie a ridurre il danno potenziale o la probabilità dell’evento. La zona “eventi ad elevato danno e elevata probabilità” deve essere evitata, mentre per quanto riguarda la zona “elevato danno, media probabilità”, la valutazione è legata all’utilità del DM ma se solo così è possibile ottenere il beneficio clinico auspicato  sono necessari accorgimenti tecnici per ridurre ulteriormente la probabilità dell’evento. L’analisi dei rischi solitamente viene condotta valutando la combinazione di “probabilità dell’evento” e “severità del danno” ad esso legato.

Siano stati identificati tutti i rischi ragionevolmente prevedibili Analisi dei rischi Il CE deve verificare che: Il Ministero della Salute verifica che: Siano stati identificati tutti i rischi ragionevolmente prevedibili Per ogni rischio identificato sia stata valutata la severità delle conseguenze Siano state intraprese tutte le azioni correttive atte a minimizzare il rischio residuo

Analisi dei rischi Il CE deve verificare che: Il Ministero della Salute verifica che: Ministero della Salute Comitato Etico Chi fa? Cosa? Quando?

Studi in fase precoce possibile percorso ? Notifica al Ministero Salute Invio al CE solo in caso di silenzio/assenso del Ministero Salute

Tappe Il Percorso Inquadramento dispositivo medico Marchio CE ed applicabilità Autorizzazioni/notifiche ministeriali Valutazione protocollo Investigator’s Brochure Copertura assicurativa Consenso informato

Studi con DM Riflessione… quanti? di quale qualità metodologica?

Scenario Le Direttive Europee evidenziano la necessità di appropriati dati clinici ai fini della valutazione della conformità CE prima dell’immissione di un DM sul mercato europeo (procedimento di marcatura CE) Le Norme ISO sono una linea guida per i fabbricanti per la progettazione e la conduzione degli studi clinici con DM in Europa al fine di produrre i dati di cui sopra

Scenario Per il DM ai fini della marcatura CE è necessario dimostrare: efficace e sicuro quanto?……… rispetto a cosa?……. Come? Qualità (progetto?, conduzione?, elaborazione dei dati? pubblicazione risultati?) Per il farmaco ai fini della registrazione è necessario quanto? almeno l’equivalenza/non inferiorità rispetto alla terapia standard rispetto a cosa? terapia standard Come? Qualità (progetto, conduzione, elaborazione dati, pubblicazione risultati)

considerato che: ? Innovazione tecnologica Innovazione terapeutica = Tecnologie avanzate in continua evoluzione e con un ciclo di vita breve Ricerca di buona qualità metodologica e tempestiva

Piano Sanitario Nazionale 2006-2008 4.7 La politica del farmaco ed i dispositivi medici …. 4.7 La politica del farmaco ed i dispositivi medici ….

Per i DM quali dati per le decisioni? Piano Sanitario Nazionale 2006-2008 4.1. Promuovere innovazione, ricerca e sviluppo …. “Decisioni di politica sanitaria (adozione, diffusione e finanziamento di nuove tecnologie)…” “Decisioni “manageriali” per la promozione di un utilizzo appropriato delle tecnologie medesime tramite l’elaborazione di protocolli…” “Decisioni cliniche, per la diffusione di “modelli di governo (governance)” individuati da strutture centrali, e da adottare a livello organizzativo, quali la definizione e diffusione degli standard qualitativi e quantitativi…” Per i DM quali dati per le decisioni?

quali dati per le decisioni? dati carenti di scarsa attendibilità confrontati con lo storico quali strumenti/decisioni per l’appropriatezza ed efficienza allocativa della risorsa DM di cui al PSN e Finanziaria

Home » Notizie di: gen | feb | mar | apr | mag | giu | lug | ago | set | ott | nov | dic | archivio 2006 | 2007 | 2008 | Notizie Dispositivi medici con sicurezza 18 settembre 2008 Negli ultimi anni lo sviluppo di nuove tecnologie note come dispositivi medici ha consentito importanti progressi, mettendo a disposizione della classe medica e dei pazienti sempre nuovi strumenti di cura e di diagnosi. I benefici consistono nella riduzione della necessità di impegnativi interventi chirurgici, alla contrazione dei tempi di recupero e ad una maggiore capacità di monitorare il decorso della malattia. Per questa tecnologia medica ogni anno nel mondo si spendono 187 miliardi di euro, l'Europa assorbe il 34% del totale. In Italia destina ai dispositivi medici una cifra pari a circa 2,5 miliardi di Euro ogni anno. Sul piano pratico, la crescita del settore si manifesta anche con la diffusione sul mercato di prodotti fabbricati in paesi extra-europei, di cui è necessario - sotto il profilo etico, non meno che giuridico - verificare l’effettivo possesso dei requisiti di sicurezza ed efficacia. Gli studi clinici sono un elemento essenziale per evitare rischi e verificare la reale efficacia di queste tecnologie avanzate, e sono fondamentali anche per le decisioni di politica sanitaria che devono bilanciare gli investimenti nell’innovazione tecnologia con la necessità di contenere i costi. “Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie – spiega la dr. Tocchi, unico esperto italiano nominato dall’ente di normazione nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e di qualità necessari per condurre validi studi clinici sui pazienti. La nuova norma (ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei pazienti e per una maggiore qualità dei dati ottenuti, per condurre studi validi non solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.” Ma quali sono le novità in ambito applicativo? Il nuovo standard ha una struttura più operativa che descrive le fasi dello studio dalla pianificazione alla conclusione. Questa struttura è molto più agevole e facilita lo sviluppo di specifiche procedure operative per la gestione e il controllo delle varie attività. Tredici nuovi termini sono stati integrati nel nuovo standard, molti dei quali adattati dalle linee guida per I medicinali, per ridurre la difficoltà di comitati etici e sperimentatori coinvolti. Gli aspetti etici sono stati approfonditi con la descrizioni delle informazioni da fornire al Comitato Etico sia nella fase di approvazione che nel corso dello studio, ad esempio le informazioni sulla sicurezza. Inoltre, sono state inserite nuove clausole riguardo alle procedure per ottenere il consenso dei pazienti e le informazioni che il medico deve fornire anche in circostanze speciali come pazienti pediatrici o trattamenti di emergenza. Infine le responsabilità del fabbricante, dello sperimentatore e del monitor che supervisiona lo studio sono state stata chiarite ed estese, con la specificazione che è necessario condurre lo studio adottando specifici sistemi per l’assicurazione e controllo qualità. Redatta da un pool internazionale di esperti provenienti da Europa, Stati Uniti e Giappone, la nuova norma, standard ISO 14155, è stata sviluppata con l’obiettivo di armonizzare gli studi sui dispositivi con le regole previste dalle più consolidate norme di buona pratica clinica per i prodotti medicinali, con la legislazione statunitense e del Giappone, e con i principi applicabili a livello globale espressi nelle linee guida della Global Harmonization Task Force. Il processo di revisione ha richiesto quasi 5 anni, ha avuto come fulcro l’esecuzione di analisi comparative con i regolamenti e linee guida più moderni per poter adattare ed integrare i requisiti mancanti nella precedente norma e favorire una sua applicazione più ampia. Tra le norme considerate vi è anche la nuova revisione delle Direttive Europee sui dispositivi medici, pubblicate nel 2007 e che diverranno obbligatorie nel Marzo 2010. Seguendo la norma ISO 14155, i fabbricanti potranno fin da ora garantire di aver soddisfatto i requisiti essenziali di sicurezza e funzionalità previsti dalla nuova legislazione Europea. La norma citata, non ancora definitiva, è oggetto di inchiesta pubblica, gestita da tutti gli enti di normazione del mondo che tramite le proprie Commissioni tecniche nazionali (nel caso UNI la Sottocommissione Dispositivi medici non attivi), devono esprimere dei commenti e votare sulla validità del documento. Occorreranno circa 7 mesi affinchè lo standard possa essere approvato da tutti i membri dell’Organizzazione Internazionale di Standardizzazione (ISO), per cui la versione finale della norma è attesa per Aprile 2009. Fonte: Salute Europa news “Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie – spiega la dr. Tocchi, unico esperto italiano nominato dall’ente di normazione nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e di qualità necessari per condurre validi studi clinici sui pazienti. La nuova norma (ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei pazienti e per una maggiore qualità dei dati ottenuti, per condurre studi validi non solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.”

osservatorio Migliorare valutazione clinica Dati clinici per tutti i DM osservatorio

DIRETTIVA IMPIANTABILI ATTIVI (90/385/CEE) - ALLEGATO 7 critica di tutti i dati ottenuti nel corso delle indagini cliniche Valutazione Clinica 1. Disposizioni generali 1.1. L'adeguatezza dei dati clinici presentati di cui all'allegato 2, punto 4.2 e all'allegato 3, punto 3 è basata, tenuto conto eventualmente delle norme armonizzate pertinenti, su: 1.1.1. una raccolta della letteratura scientifica pertinente attualmente disponibile sulla prevista utilizzazione del dispositivo e sulle tecniche di funzionamento, nonchè, eventualmente, una relazione scritta contenente una valutazione critica di tale raccolta, oppure 1.1.2. i risultati di tutte le indagini cliniche effettuate, comprese quelle effettuate conformemente al punto 2. 1.2. Tutti i dati devono rimanere riservati, a meno che la loro divulgazione non sia ritenuta indispensabile. 2. Indagini cliniche 2.1. Obiettivi Gli obiettivi delle indagini cliniche sono: - verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano a quelle di cui all'allegato 1, punto 2, e - determinare gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione, e valutarne se essi comportano rischi accettabili rispetto alle prestazioni attese dal dispositivo.

Le Direttive Europee 90/385CEE e 93/42/CEE (D. Lgs Le Direttive Europee 90/385CEE e 93/42/CEE (D.Lgs. 507/92 e 46/97) evidenziano la necessità di appropriati dati clinici ai fini della valutazione della conformità CE prima dell’immissione di un DM sul mercato europeo (procedimento di marcatura CE)

Appropriati dati clinici…. Direttive 90/385CEE e 93/42/CEE Raccolta letteratura scientifica Risultati Sorveglianza post-vendita? Direttiva 2007/47/CE Analisi critica letteratura scientifica Analisi critica risultati Sorveglianza post-vendita Analisi critica letteratura scientifica Analisi critica risultati Sorveglianza post-vendita

Ma se... valutazione terapeutica (fase II) conferma terapeutica (fase III) QUALITA’??? “Moltissimi studi vengono condotti in centri di eccellenza di tutta Europa, e solo in Italia al momento sono in corso circa 150 sperimentazioni su nuove tecnologie – spiega la dr. Tocchi, unico esperto italiano nominato dall’ente di normazione nazionale UNI - ma i risultati possono essere rifiutati dalle autorità extraeuropee e statunitensi a causa delle norme di buona pratica clinica, ovvero ai requisiti di etica e di qualità necessari per condurre validi studi clinici sui pazienti. La nuova norma (ISO DIS 14155:2008) appena pubblicata, a cinque anni dalla sua ultima edizione del 2003, è rivolta a stabilire regole chiare e precise per una miglior protezione dei pazienti e per una maggiore qualità dei dati ottenuti, per condurre studi validi non solo per l’Europa, ma anche a livello internazionale.”

intanto.... ……attivare studi tesi a monitorare l’uso terapeutico (fase IV) promuovere studi di monitoraggio degli esiti di efficacia e sicurezza (studi osservazionali, registri) promuovere studi RCT post- marcatura CE

Grazie per l'attenzione