Artrite reumatoide giovanile (American Rheumatism Association), 1977  Artrite cronica giovanile (European League Against Rheumatism), 1977 o Artrite reumatoide giovanile (American Rheumatism Association), 1977 Sono un gruppo clinicamente eterogeneo di artriti croniche che si presentano in eta’ pediatrica (<16 anni).

Classificazione congiunta nel 1994-1997 di una Task Force Internazionale: - Artrite sistemica (malattia di Still) -        Oligoartrite (persistente o ‘early onset’) -        Oligoartrite (extended o ‘late-onset’) -        Poliartrite siero-positiva -        Poliartrite siero-negativa - Enthesitis arthritis -        Artrite psoriasica  

Epidemiologia (casi/10.000/anno)   6,5 (prevalenza fra i bambini in eta’ scolare) (UK, 1959) 1,96 (Runnamo, Finlandia, 1986) 0,8 (Rosenberg, Canada, 1990) 1 (Symmons, database inglese, UK, 1996)

Patogenesi   E’ autoimmunitaria con produzione di autoanticorpi soprattutto verso i nuclei cellulari (ANA). Comunque oggi e’ ragionevole pensare che le varie forme di ARG abbiano diverse origini patogenetiche con diversi fattori genetici e ambientali. Infatti ecco alcune associazioni con antigeni HLA: -      forma poliarticolare: DRB1 *0801 e *1401 -      forma oligoarticolare (late-onset): DRB1 *0101 e 0801 -      forma oligoarticolare (early onset): A2, DRB1 0801, 1101 e 1301, DPB1 *0801, 1101 e 1301, DPB1 *0201

Artrite sistemica (Still’ s disease) Frequenza: 11-14 % dei casi di AR (in UK) Sesso: nessuna differenza Eta’: picco a 2 anni   Sintomi: febbre elevata per almeno 2 settimane; artrite; rash cutaneo maculo-papuloso transitorio (e inoltre: polisierositi, epato-spleno-adenomegalia) Laboratorio: VES e proteina C: elevate; piastrinosi, leucocitosi neutrofila, ANA di regola negativi.

Artrite sistemica (Still’ s disease) Terapia: FANS (es: naprossene: 20 mg/Kg/die) nei casi piu’ lievi, ma piu’ spesso steroidi per brevi periodi (comunque settimane) Vari schemi terapeutici: ad es. secondo Wedderburn (Londra) un ciclo di 3 giorni con metilprednisolone i.v. alla dose di 30 mg/Kg/die ripetuto dopo una settimana. - Methotrexate (?)

Artrite sistemica (Still’ s disease). Evoluzione. Prosegue nel giro di qualche anno come forma poliartritica; puo’ essere riacutizzata da una flogosi delle alte vie (streptococco, rhinovirus, herpes); a distanza di 10-15 anni il 25 % circa dei soggetti ha una disabilita’ moderata-severa o addirittura morte (Spiegel et al., 2000). Fattori di rischio per un’evoluzione cattiva sono: persistenza della febbre o la necessita’ di corticosteroidi a 6 mesi dall’inizio; piastrinosi. Senza terapia possibile complicanza con la sindrome emofagocitica (puo’ essere mortale): terapia: cortisonici i.v.+ ciclosporina.

Oligoartrite (persistente o ‘early onset’)   Colpisce da 1 a 4 articolazioni con facile complicanza in uveite (specie in alcuni gruppi etnici) e frequente presenza di ANA (facile l’associazione) Sesso: piu’ le femmine Eta’: picco a 3 anni Clinica: articolazioni interessate: polsi, ginocchia, anche, piedi. Condizioni generali: buone, dolore scarsamente segnalato. Prognosi: buona, potendo andare in remissione nel giro di 4-5 anni. La ripresa funzionale dipende dal trattamento (medico e fisioterapico). Spesso necessita di terapia intrarticolare (cortisonici)

Oligoartrite (Extended o ‘late-onset’)   Sono forme che iniziano oligoarticolari, ma evolvono nel 1° anno in multiarticolari. Pare che risentano favorevolmente della terapia con Methotrexate (15-20 mg/m2/sett. per os o sottocute)

Forma poliarticolare   Sono forme quasi sempre siero-negative, simili a quelle dell’adulto. Un sottogruppo e’ stato individuato di recente caratterizzato da rigidita’ e contratture muscolari. Eta’: teen-ager La prognosi e’ cattiva con ampie distruzioni articolari. Possono arrivare nell’adulto alla distruzione dell’articolazione con necessita’ di rimpiazzo di questa a 20-30 anni. Terapia: FANS e methotrexate (mg 10-20/m2/sett. os); quest’ultimo nei casi resistenti si puo’ usare anche forti dosi.

Enthesitis Arthritis   E’ una forma caratterizzata da artrite asimmetrica delle articolazioni dell’arto inferiore ed entesite (flogosi della fascia muscolare), che colpisce i bambini piu’ grandi ed e’ associata a HLA B27 e uveite (forse e’ l’equivalente della spondilite anchilosante verso cui evolve nel 60 % dei casi dopo 15 anni); la sacroileite molto di rado si trova in eta’ pediatrica. Terapia: sulphalazina (2-3 g/Kg)+ FANS (indometacina). Nel caso frequente di evoluzione verso una forma sistemica e’ indicato il methotrexate. Non c’e’ evoluzione verso una artrite erosiva, ne’ verso una grave compromissione funzionale.

Artrite psoriasica   E’ caratterizzata da infiammazione delle dita delle mani e dei piedi all’interno di una psoriasi in eta’ pediatrica. Puo’ comunque colpire anche le articolazioni grandi e piccole (poliartrite) fino a quadri altamente erosivi. Terapia: difficile (methotrexate?)

Trattamento di tutte le forme   Il trattamento deve essere multi-disciplinare: medico ortopedico fisioterapico coadiutori psico-sociali

Trattamento medico Ci sono tre classi di farmaci usati: 1) FANS   Ci sono tre classi di farmaci usati: 1) FANS 2) CORTISONICI 3) FARMACI DI SECONDA LINEA o modificanti la malattia: come dice il termine sono farmaci da usare dopo il fallimento dei primi due gruppi ed in grado di modificare l’andamento della malattia.

Principali farmaci di 2° livello: a)  methotrexate: agisce a diversi livelli: sopprime l’immunita’ cellulo-mediata, riduce la concentrazione di interleukina 1β nel liquido sinoviale ed ha un effetto antiproliferativo sui fibroblasti della sinovia; b) ciclosporina: agisce bloccando le cellule T e quindi inducendo una riduzione dell’interleukina-2 c)  sulfalazina (combinazione di salicilato e sulfapiridina) d)  azatioprina (Imuran) e) agenti alchilanti (es. ciclofosfamide o clorambucil): pochissimo usati per i loro maggiori effetti tossici (anche cancerogeni: linfomi e tumori della vescica) e teratogeni. f) sali d’oro: ci sono prodotti sia i.m. sia orali (Auranofin) g) anti-malarici (idrossi-clorochina)  

Tutti questi farmaci di secondo livello sono in grado di dare un miglioramento dei sintomi dolorosi e dell’ indice di disabilita’. Un altro parametro da tener conto per valutare l’efficacia della terapia e’ l’aspetto radiologico (mediante Rx standard, TAC e RMN) dell’articolazione colpita (comparsa di nuove erosioni e vari tipi di punteggi radiologici) e l’andamento degli indici infiammatori (VES, proteina C). Malgrado cio’ numerosi studi (anche in meta-analisi) hanno evidenziato che non esiste un farmaco sicuramente superiore ad un altro, soprattutto a breve termine (< 1 anno).

L’uso dei vari farmaci di 2° livello e’ ancor oggi senza chiare linee guida ed e’ del tutto empirico. Essi vanno riservati ai pazienti che non trovano beneficio dagli antinfiammatori (FANS e cortisonici). In effetti la maggior parte dei pazienti deve ricorrere a questi farmaci. Secondo un numero sempre piu’ vasto di clinici questi farmaci vanno usati sempre piu’ precocemente, specie nei pazienti con grave sinovite o che abbiano fattori di rischio di cattiva prognosi (positivita’ dei FR, noduli sottocutanei o altri segni extra-articolari, gravi segni radiologici)

In genere i farmaci di 2° livello sono usati in associazione ai FANS e cortisonici (effetto sinergico) e l’effetto va valutato sul piano clinico: valutazione del dolore, valutazione clinica dello stato infiammatorio dell’ articolazione colpita, stato di disabilita’ ed eventualmente anche con gli indici infiammatori ( i dati immunologici e il reperto radiografico non sono utili per valutare l’efficacia della terapia). Il periodo di osservazione prima di fare modifiche nei farmaci e nei dosaggi deve essere di alcuni mesi (4-6 mesi)

Nuovi farmaci: infliximab L'Infliximab (Remicade) è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa (Tumor Necrosis Factor). Va somministrato insieme al methotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.

Infliximab (2) L'infliximab è disponibile solo per via endovenosa, ragion per cui è somministrato in Ospedale per fleboclisi. Dopo una prima somministrazione ne segue una seconda dopo due settimane e una terza dopo un altre quattro settimane; successivamente le infusioni sono effettuate ogni otto settimane.

Nuovi farmaci: L'etanercept (Embrel®) E’ un farmaco anti-TNF-alpha che fin dalle prime fasi sperimentali si è dimostrato attivo nelle forme d'artrite refrattaria alle altre terapie. Può essere usato da solo o in combinazione con il methotrexate. Gli studi effettuati sulle artriti esordite da meno di tre anni hanno dimostrato che il farmaco è attivo almeno tanto quanto il methotrexate nel migliorare i sintomi e nel rallentare la progressione radiologica delle erosioni. E' generalmente ben tollerato ed è somministrato sottocute due volte la settimana (anche dal paziente stesso). Il blocco del TNF riduce si l'infiammazione, ma anche la capacità di combattere le infezioni da parte del nostro sistema immunitario (facilità alla TBC)

Nuovi farmaci: anakinra (Kineret) Appena uscito dalla fase sperimentale Agisce come anti-interleukina 1, una citochina proinfiammatoria che si produce nei tessuti infiammati E’ prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Escherichia coli come sistema di espressione Si somministra sottocute, una volta al giorno, specie associato al Methotrexate (una volat la settimana)

PROGNOSI   Pochi pazienti hanno una completa remissione della malattia; pochi hanno una evoluzione resistente a tutti i farmaci; la maggior parte trova prima o poi beneficio da uno dei farmaci di 2° livello. In genere la sospensione del farmaco fa ritornare i sintomi, pertanto la terapia va sospesa solo in casi molto particolari (benessere per lungo tempo oppure comparsa di effetti secondari o tossici).

Quale dei farmaci di 2° livello usare per primi? Fino a 5-10 anni fa i sali d’oro e gli anti-malarici. Oggi, il methotrexate (anche a basse dosi): esso sembra il piu’ rapido ad agire, determina una piu’ forte riduzione della sinovite e ha i minori effetti tossici. I sali d’oro e gli antimalarici possono essere oggi riservati nei casi lievi di artrite con evoluzione lentamente progressiva. La sulfasalazina sembra avere un ruolo sempre piu’ importante, specie in Europa. La ciclosporina va riservata ai casi gravi resistenti al methotrexate

Tendenze del trattamento oggi: Due sono oggi le tendenze migliorative del trattamento per l’ARG (ma i risultati sono ancora controversi): a) introduzione precoce dei farmaci di 2° livello; b) associazione di due (o piu’) farmaci di 2° livello (magari a dosi ridotte)   La prima tendenza sembra la piu’ promettente.

Tossicita’ dei farmaci di 2° livello : Methotrexate a) soprattutto intestinale (nausea, vomito, dolori, diarrea): terapia: antiacidi e aggiunta di folati; b) lesioni muco-cutanee (ulcere orali); c) alterazione epatiche: fino ad un terzo dei soggetti presenta un aumento delle transaminasi (valori doppi del normale consigliano di ridurre la dose o sospendere il farmaco); le lesioni epatiche sono piu’ frequenti nelle terapie di lunga durata e nelle dosi piu’ elevate (1 caso su 700 di cirrosi grave); nell’artrite psoriasica facile l’evoluzione verso la cirrosi (25%); nei soggetti con precedenti lesioni epatiche o con diabete non va dato (sconsigliato anche nei gravi obesi)

Tossicita’ dei farmaci di 2° livello: methotrexate d) complicanze ematologiche (rare) e)  complicanze renali (rare) f) complicanze polmonari (5%): broncopolmonite interstiziale allergica (febbre, dispnea, tosse secca); va distinta dalla broncopolmonite da Pneumocystis carinii e da criptococcosi (il methotrexate facilita anche se in grado lieve le infezioni sia generali che polmonari); g)  esistono infine pericoli di teratogenicita’ nelle donne incinte e di cancro (linfomi) negli adulti.  

Tossicita’ per i Sali d’oro e la ciclosporina Sali d’oro: piastrinopenia (5%), reazioni cutanee (prurito, lesioni maculo-papulari o esfoliative); polmonite allergica, bronchiolite obliterante; lesioni renali con proteinuria (glomerulonefrite membranosa)   La ciclosporina puo’ dare soprattutto lesioni renali: a) una forma dose-dipendente, secondaria a vaso-costrizione che si instaura specialmente se si associano FANS; e’ di regola reversibile alla sospensione del farmaco; b) nefropatia cronica (fibrosi interstiziale focale, atrofia tubulare e arteriolopatia): si associa a forti dosi.

Prognosi ed evoluzione (1)   Come tutte le malattie croniche infiammatorie: - ritardo di crescita generale e accelerata crescita a livello locale (epifisi delle articolazioni colpite). - ridotta frequenza a scuola. - ridotta possibilita’ di lavoro; l’impatto sociale della malattia dipende molto dall’indice di disabilita’ calcolato su appositi questionari: CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire). I valori piu’ alti si riscontrano nelle forme poliarticolari e nei soggetti con FR+ (IgM).

Prognosi ed evoluzione (2) Papadopoulos (2001) in una casistica di 417 pazienti con oligoartrite ha riscontrato: a)  fattori ininfluenti: eta’ di inizio, sesso, durata della malattia; b) fattori di rischio: i sieropositivi (ANA e FR) hanno piu’ gravi lesioni radiologiche e piu’ alto indice di disabilita’.   Uno studio USA mostra che il 50 % dei soggetti ha la malattia attiva dopo 15 anni.