LE GAMMAPATIE MONOCLONALI Istituto “Seragnoli”-Bologna

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI Le gammapatie monoclonali sono malattie caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B che formano plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM) o proteina M Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE Mieloma multiplo Plasmacitoma localizzato Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom Amiloidosi AL Malattia delle catene pesanti Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) Istituto “Seragnoli”-Bologna

IL MIELOMA MULTIPLO 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita Predominanza sesso M Può essere associato ad esposizione a tossici: radiazioni ionizzanti pesticidi benzene altri fattori chimici Istituto “Seragnoli”-Bologna

EVENTO PATOGENETICO Ipermutazione somatica LINFONODO Plasmacellula LINFONODO EVENTO NEOPLASTICO IgM G, A, E,D Centro germinale Linfoblasto Ipermutazione somatica Linfocita B vergine Plasmoblasto G, A, E,D Plasmacellula Linfocita pre-B MICROAMBIENTE MIDOLLARE Istituto "Seràgnoli" Istituto “Seragnoli”-Bologna

QUADRI CLINICI DEL MM Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio Nel restante 70% dei casi è presente una clinica I quadri clinici più frequenti sono: Patologia scheletrica: osteoporosi e osteolisi, dolori ossei, fratture patologiche Insufficienza renale: da aumentata escrezione di catene leggere libere urinarie (proteinuria di Bence Jones) Morbilità infettiva: secondaria a immunodeficienza Istituto “Seragnoli”-Bologna

PATOLOGIA SCHELETRICA Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in fasi più avanzate Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di emopoiesi Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) Possibilità di sviluppo extra-osseo Istituto “Seragnoli”-Bologna

Patogenesi della malattia ossea nel MM Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta attività osteoblastica Rimodellamento osseo ACCOPPIATO DISTRUZIONE OSSEA DISACCOPPIATO Istituto “Seragnoli”-Bologna

INSUFFICIENZA RENALE Nel 10-15% dei casi è presente all’ esordio, in altri casi compare successivamente Patogenesi multifattoriale: Proteinuria di Bence Jones Ipercalcemia Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati Infezioni/disidratazione Diversi quadri isto-patologici Istituto “Seragnoli”-Bologna

SINDROME DA IPERCALCEMICA E’ rilevata in circa il 10% dei pazienti con MM, all’esordio, e compare con maggior frequenza in fasi più avanzate Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica) Istituto “Seragnoli”-Bologna

Quadri istopatologici e funzionali INSUFFICIENZA RENALE RENE DA MIELOMA MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE LEGGERE AMILOIDOSI AL SEDE DEL DANNO Tubulo prossimale Tubulo distale Tubulo Glomerulo MECCANISMO Danno e atrofia Precipitazione di catene leggere (CL) Deposizione di catene leggere Deposizione di amiloide QUADRO ISTOLOGICO Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall) Atrofia dei tubuli prossimali CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli Glomerulosclerosi nodulare Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare DANNO FUNZIONALE Tubulopatia Albuminuria Sindrome nefrosica Istituto “Seragnoli”-Bologna

MORBILITA’ INFETTIVA Deficit di immunità umorale Deficit dei meccanismi aspecifici (Complemento) Alterata funzione granulocitaria e monocitaria Aumentata frequenza di episodi infettivi (per lo più batterici) Le infezioni sono la principale causa di morte nel paziente con MM Istituto “Seragnoli”-Bologna

Manifestazioni neurologiche Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo Associata per lo più a IgA o IgM 50% casi presenta attività anticorpale anti MAG Può essere associata a MGUS Può essere peggiorata dai farmaci impiegati Istituto “Seragnoli”-Bologna

Insufficienza midollare: anemia “secondaria”, da cause multiple Invasione midollare Deficit di eritropoietina IRC Inadeguata produzione Mielosoppressione post terapia Produzione di citochine infiammatorie Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (I) Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia) Dosaggio Ig Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria) Dosaggio delle catene leggere libere nel siero Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (II) Aspirato midollare Biopsia ossea Analisi delle alterazioni cariotipico-molecolari delle plasmacellule Istituto “Seragnoli”-Bologna

Aspirato midollare di MM Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (III) Esame emocromocitometrico Funzionalità renale (creatinina, VFG) Calcemia Albumina, PCR, 2 microglobulinemia Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori) RMN TAC, 18F-FDG-PET/TC Fondamentali per una corretta stadiazione Istituto “Seragnoli”-Bologna

Pattern osteoporotico RX SCHELETRO Alterato nel 60-70% dei pazienti circa Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteolitico Pattern osteoporotico Istituto “Seràgnoli” - Bologna

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio) Patterns di alterazione: focale, variegato, diffuso Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche Valutazione di masse extraossee Campo di vista limitato Pattern diffuso Pattern normale Pattern focale Istituto “Seràgnoli” - Bologna

PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI DEL MM Albumina 2 microglobulina Alterazioni genetico-molecolari Istituto “Seragnoli”-Bologna

ALTERAZIONI CITOGENETICHE FATTORI PROGNOSTICI ALTERAZIONI CITOGENETICHE Monosomia-delezione del cromosoma 13 Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare t(4;14) e (6;14)) Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53) Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1 Istituto “Seragnoli”-Bologna

STADIAZIONE DEL MM “Vecchio” sistema classificativo secondo Durie-Salmon (1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie-Salmon sono costituiti da: Emoglobina Calcemia Concentrazione di componente monoclonale Numero di lesioni ossee I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l’albumina e la 2 microglobulina Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRATEGIE TERAPEUTICHE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo Istituto “Seragnoli”-Bologna

CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO DANNO D’ORGANO Calcemia > 10.5 mg/L Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl) Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale) Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi) Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRATEGIE TERAPEUTICHE La terapia è modellata in base all’età Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Istituto “Seragnoli”-Bologna

LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo) L’incidenza aumenta con l’età Non necessita di terapia Istituto “Seragnoli”-Bologna

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’ 14 4,5 3 1 ANNI Istituto “Seragnoli”-Bologna

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS Concentrazione della componente monoclonale 30 g/L Infiltrazione plasmacellulare midollare 10% Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche Può essere presente proteinuria di Bence-Jones < 1 g/24 ore Istituto “Seragnoli”-Bologna

PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS Kyle RA, NEJM 2002 Istituto “Seragnoli”-Bologna

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe IgM Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63 anni) La diagnosi può essere casuale per occasionale riscontro di incremento delle IgM I quadri clinici sono caratterizzati da: Sindrome da iperviscosità Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia Polineuropatia periferica: per attività anticorpale anti-mielina della componente M Istituto “Seragnoli”-Bologna

Sindrome da iperviscosità Insorge in genere quando IgM> 30 g/L Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie retiniche Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari, turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma) Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione Trattamento di elezione: plasmaferesi Istituto “Seragnoli”-Bologna