“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO” Dr Franco Fea XX Congresso Nazionale ANCE Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi Sirmione

Prevalenza dello SC nell’Europa Occidentale (milioni) LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA’ IN 30 ANNI ( L’EPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? ) Prevalenza dello SC nell’Europa Occidentale (milioni) I MOTIVI, LE COLPE L’INVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A EVENTI ACUTI LA MINOR MORTALITA’ PER LE ALTRE CAUSE CV LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A PATOLOGIE CRONICHE NON CARDIACHE LA MAGGIOR FREQUENZA DELLA DIAGNOSI LE FORME DI SCOMPENSO NON DOVUTE A DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VSx I DIVERSI CRITERI DIAGNO-STICI 12 Key Message: The current large prevalence and incidence of heart failure is expected to double in 30 years with the aging of the population. An estimated 22.5 million people worldwide have HF today, with an annual incidence of 2.0 million. Source: New Medicine Reports 1997 HF prevalence is expected to double in 30 years due to population aging alone. 75-80% of the patients are greater than 65 years old.1 [1] O’Connell JB, Bristow MR, “Economic impact of heart failure in the United States...”, J Heart Lung Transplant 1994;13:S107-12 10 8 6 10.6 4 5.3 2 2000 2010 2020 2030 New Medicine Reports 1997 ; 1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA

SU QUALI PARAMETRI CONFRONTARE DONNA E UOMO NELL’AMBITO DELLO SCOMPENSO CARDIACO ? MORTALITA’ UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE BENEFICI DELLE TERAPIE BENEFICI DELLE PROCEDURE RICOVERI QUALITA’ DI VITA CAPACITA’ FUNZIONALE SINTOMI DEPRESSIONE SEVERITA’ DISFUNZIONE VENTRICOLARE TIPOLOGIA DISFUNZIONE VENTRICOLARE EPIDEMIOLOGIA REMODELLING EZIOLOGIA

TREND A LUNGO TERMINE NELL’ INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402

FATTORI DI RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO Framingham Heart Study 60 Hypertension is the most common risk factor for HF. In a population-based sample followed for up to 20 years, investigators for the Framingham Heart Study determined that hypertension antedated the development of HF in 91% of cases.1 Hypertension carried the greatest population-attributable risk for development of HF of all risk factors: 39% in men and 59% in women. The risk for developing HF is ~2 greater in hypertensive men and ~3 greater in hypertensive women compared with normotensive subjects. Overall, hypertension is present in ~60% of men and women with HF. In addition, the risk of HF is ~6 greater in men and women who have had a myocardial infarction (MI). Angina, valvular heart disease, left ventricular (LV) hypertrophy, and diabetes also were predictive of increased risk for HF in both sexes. 40 Rischio attribuibile alla populazione (%) 20 I.A. I.M. Angina Valvulopatie IVS Diabete Hazard ratio U 2.1 6.3 1.4 2.5 2.2 1.8 D 3.3 6.0 1.7 2.8 3.7 Uomini Donne Levy et al. JAMA. 1996;275:1557-62. 1. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KKL. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275:1557-1562.

Caratteristiche e storia clinica Pregressa rivascolarizzazione (%) EUROHEART FAILURE SURVEY Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214 Caratteristiche e storia clinica dei pz con funzione sistolica VSx preservata (PLVF) e disfunzione sistolica VSx (LVSD) (n pz = 11.327) Caratteristiche e storia clinica PLVF (n=3148) LVSD (n=3658) P Età (m, ds) 71±12 67±13 < 0.001 Donne (%) 1739 (55) 1065 (29) Ipertensione (%) 1845 (59) 1829 (50) Diabete mellito (%) 816 (26) 1016 (28) 0.09 CAD (%) 1851 (59) 2508 (69) Pregressa rivascolarizzazione (%) 377 (12) 674 (18) IRC (%) 155 (5) 220 (6) 0.05 Pregresso stroke (%) 492 (16) 501 (14) 0.02 FA cronica (%) 795 (25) 827 (23) 0.01 LVEF 56±9.8 33±10.9

SINTOMI ADHERE: Non differenze clinicamente significative nella severità dei sintomi di SC (edema, dispnea, affaticabilità, rantoli) (1) 138 adulti anziani (69 M/69 F): sintomi relati allo SC simili come quantità & tipologia (2) Dati cumulativi di 5 trial nella disfunzione VS sistolica: donne con sintomi più severi (3) 1. Galvao et al. J Card Fail 2006;12:100-7 2. Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8

Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8 QUALITA’ DELLA VITA Riegel et al: 640 soggetti (320 uomini/320 donne); analisi secondaria Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in basale e dopo 3 mesi ; QOL simile in uomini e donne se stato funzionale, età, FE e stato coniugale sovrapponibili A-HeFT: donne in basale con score indicativi di QOL peggiore; miglioramento simile agli uomini col trattamento Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8

CAPACITA’ FUNZIONALE Uomini & donne con ridotta capacità funzionale, ma compromissione > nelle donne (1) Donne con > compromissione della capacità funzionale dopo un episodio di scompenso cardiaco (2) 2) Elmariah et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42 3) Chin et al. Med Care 1998;36:1033-46 HF-ACTION trial (2331 pz, 28% donne) : Riscontri : VO2 di picco e 6 MWT significativamente < nelle donne; VO2 di picco < che negli uomini con FEVS e classe funzionale simili Piňa IL et al. Am Heart J 2009;158:S16-23

DEPRESSIONE 138 adulti anziani (69 M/69 F) con SC: tassi sovrapponibili di depressione (1) 155 pz con SC: > propensione delle donne alla depressione (64% vs 44%) (2) 781 pz con SC in Europa: depressione nel 45% delle donne e nel 36% degli uomini (3) 1 Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7 2 Gottlieb et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1542-9 3 Lesman-Leegte et al. J Cardiac Fail 2009;15:17-23

OSPEDALIZZAZIONI NON DIFFERENZE Mullens et al A-HeFT EPOCH Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project) DIFFERENZE ADHERE: > donne ricoverate per SC acuto OPTIMIZE HF: degenza > nelle donne AHA (ricoveri 2006) : Uomini 523,000 Donne 583,000

BENEFICI DELLE TERAPIE PER LO SC ACEI: Poche donne nei trial di riferimento - Metanalisi: trend verso un > sopravvivenza - I benefici nelle donne restano incerti ARB: Candesartan (CHARM): < morte CV e durata ospedalizza-zioni per SC - Valsartan (Val-HEFT): < durata della ospedalizza-zioni per SC e I° evento morboso β-bloccanti: All’analisi post-hoc benefici dei 3 β-bloccanti approvati per lo SC nelle donne (quando associati agli ACEI) Antagonisti dell’aldosterone : Analisi post-hoc in sottogruppi documentano < della mortalità nelle donne Isosorbide dinitrato/Idralazina: Non dati pubblicati sul loro utilizzo in alternativa ad ACEI/ARB nelle donne - A-HeFT : benefici sulla sopravvivenza se associati ad ACEI/ARB & β-B Digossina: > mortalità nelle donne (DIG trial), relato ai livelli del farmaco - Livelli di 0.5-0.9 ng/ml considerati sicuri per uomini e donne Hsich & Pina. JACC 2009;54:494

BENEFICI DELLE PROCEDURE PER LO SC CRT : benefici nelle donne per mortalità totale e durata degenza ospedaliera ICD : limitate analisi post-hoc per le donne non dimostrano in maniera chiara un beneficio sulla mortalità - SCD-HeFT: beneficio non chiaro (non ponderato per sesso ) - MADIT II: trend non significativo per una < della mortalità nelle donne , ma l’analisi è limitata dal numero troppo basso di donne - Meta-analisi: 934 donne in 5 trial; non differenze nella mortalità per tutte le cause nelle donne con ICD vs terapia medica VAD : donne poco rappresentate negli studi-sopravvivenza correlata meglio con la severità dello SC prima dell’impianto che non col sesso Trapianti : nel 2007, donne donatrici del 28% dei cuori e riceventi il 26% dei trapianti - Dati complessivi di sopravvivenza 1997-2004 (UNOS) : leggermente < per le donne Hsich & Pina.JACC 2009;54:494;Ghanbari et al. Arch Int Med 2009;169(16):1500-6

EURO HEART SURVEY ON HEART FAILURE Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006 UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (1) OPTIMIZE-HF: ACEI, ARB e β-bloccanti simili come utilizzo Mullens et al, SC acuto: non differenze nella terapia medica Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project): differenze di genere nel trattamento piccole ed in molti casi insignificanti (pz >65 anni) (1) ADHERE: lieve sottoutilizzo dei β-bloccanti nelle donne con SC sistolico 1 ) Gold & Krumholz. Cardiol Rev 2006;14:180-6 EURO HEART SURVEY ON HEART FAILURE Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006

Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400 donne) UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (2) Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400 donne) TERAPIE CONCOMITANTI (%) Betabloccanti ACE-inibitori Diuretici Digitale ASA Spironolattone Amiodarone Farmaci ipolipemizzanti 57 46 64 44 16 11 52 31 69 40 17 8 36 <0.001 0.003 0.35 0.001 Uomini Donne p O’Meara et al. Circ 2007 15

UTILIZZO DELLE PROCEDURE Ricorso alla CRT non significativa-mente differente tra pz maschi e femmine Ricorso all’ICD significativamente minore nelle femmine Fonarow GC et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: the IMPROVE HF performance improvement registry. Am Heart J 2007;154:12-38. Pazienti (%) P < 0.001 60 P= 0.951 54.8 43.5 38.8 38.5 40 20 maschi femmine CRT ICD

MORTALITA’ BEST: CAD e FEVS predittori di sopravvivenza; sopravvivenza > nelle donne con SC non ischemico CIBIS II: sesso femminile predittore significativo di > sopravvivenza a lungo-termine MERIT-HF: donne con rischio di morte del 37% < agli uomini, dopo aggiustamento per variabili basali ed eziologia 1980-1999 Olmstead County (1) and Framingham (2) : mortalità a 5 anni aggiustata per l’età migliorata sia per gli uomini che per le donne – donne con sopravvivenza > agli uomini Framingham, età 65-74 anni: il 59% degli uomini ed il 45% delle donne con diagnosi di SC moriranno in 5 anni Analisi comulativa (PRAISE, PRAISE-2, MERIT-HF, VEST, PROMISE) di 2851 donne con IC sistolica cronica (3) : donne con > sopravvivenza sia nella cardiopatia ischemica che non-ischemica (uomini & donne con FEVS simile) SC acuto: - ADHERE registry: non differenze nella mortalità intra-ospedaliera - Mullens et al: non differenze nella mortalità per tutte le cause; una analisi di sottogruppi mostrava una > sopravvivenza per le donne con eziologia non-ischemica (4) 1. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8 2. Levy et al. NEFM 2002;347:1397-402 4. Mullens et al. Am J Cardiol 2008;102:454-8

Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402 MORTALITA’ DOPO L’ESORDIO DELLO SC IN UOMINI E DONNE DI ETA’ 65-74 ANNI 30-DAYS 1-YEAR 5-YEARS M F M F M F Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402 18

INSUFFICIENZA CARDIACA NELLE DONNE VS UOMINI: SINTESI RISPOSTE AI QUESITI SOPRAVVIVENZA > Perche’ ?? UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE =/ < UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE < ICD DURATA RICOVERi =/> ACEI BENEFICIO < BENEFICIO ICD INCERTO SEVERITA’ DISFUNZIONE VS SIST < DIAST > REMODELLING IPERTROFICO > DISFUNZIONE DIASTOLICA VS > IPERTENSIONE > CAD < INCIDENZA PREVALENZA < QUALITA’ DELLA VITA =/< TENDENZA ALLA DEPRESSIONE > CAPACITA’ FUNZIONALE 0/< SINTOMI =/>

IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING CORRELATA AL SESSO Favorevole Ipertrofia Concentrica FE% preservata Danno Remodelling Età Ischemia Stress ossidativo Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Variazioni di: spessore parietale volumi endocavitari contrattilità Ipertrofia Eccentrica FE% ridotta Sfavorevole Scompenso Cardiaco Sistolico Biondi-Zoccai GGL et al. Ital Heart J 2004

QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE AL SESSO NEL REMODELLING CARDIACO ? TIPOLOGIA STUDI : definito come una serie di modificazioni molecolari e cellu-lari successive a danno miocardico (ad es. ischemia, sovrac- carico di pressione, infezioni, etc,) un processo che coinvolge sia il miocardio affetto che quello non affetto dalla patologia che porta a variazioni emodinamiche inizialmente favorevoli (ad es. recupero di uno stroke volume adeguato ) ma che tende a portare ad evoluzioni sfavorevoli per le dimensioni, la geometria e la funzione cardiaca clinici osservazionali sull’uomo post-mortem su animali CONDIZIONI STUDIATE : Invecchiamento Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Infarto miocardico Scompenso cardiaco

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO AUTOPTICO) 15 25 35 45 55 65 75 85 95 10 8 6 4 2 3 1 VS 53 uomini Miociti (x109) 53 donne VD Età Età Olivetti et al. J Am Coll Cardiol 1995

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING : IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (2) 41 soggetti selezionati all’autopsia (19 donne) Causa di morte non-cardiaca uomini donne Indice di apoptosi (%) 0.050 0.040 0.030 0.020 0.010 Uomini vs donne P<0.01 Non correlazione con l’età Mallat et al. J Gerontol A Biol Sci 2001

In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis) DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (3) In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis) % Apoptosi P<0.01 Zhang et al. J Mol Cell Cardiol 2007

DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (4) Perdita di miociti (apoptosi) > negli uomini rispetto alle donne associata, almeno in parte, con l’invecchiamento

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (1) 195 pz con stenosi aortica severa studiati con ecocardiografia in confronto agli uomini, le donne avevano: gradiente transvalvolare ed area valvolare = dimensioni telediastolica e telesistolica < accorciamento frazionale e FEVS > spessore parietale relativo VS > Kostkiewics et al. Int J Cardiol 1999

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (2) Topi spontaneamente ipertesi (SHR) SHR sono topi con IA geneticamente determinata I SHR maschi e femmine hanno valori di PAS simili In confronto ai maschi SHR, le femmine SHR hanno: - frazione di eiezione ed indice cardiaco > - volumi telediastolico e telesistolico < Le femmine SHR (6-18 mesi) hanno dimensioni e funzione cardiaci assolutamente normali Pfeffer JM et al. Am J Physiol HCP 1982

Bendaggio dell’aorta ascendente nei ratti (cuori isolati) CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (3) Bendaggio dell’aorta ascendente nei ratti (cuori isolati) Valutazione della riserva contrattile VS nel cuore isolato (LVDevP in risposta a Ca++* ) Le femmine di controllo sviluppavano pressioni (forza contrattile) > maschi di controllo Le femmine con IVS avevano una riserva contrattile preservata, mentre i maschi con IVS avevano una riserva contrattile depressa femmine di controllo maschi di controllo con LVH maschi con LVH MALES FEMALES * LV DevP/g) = left ventricular (LV) developed pressure per gram LV Weinberg et al. J Am Coll Cardiol 1999

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (4) Perciò, in risposta al sovraccarico di pressione : il sesso femminile appare associato con una funzione preservata mentre il sesso maschile non lo è

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (1) 33 pz con rigurgito aortico severo isolato (9 donne) Nonostante un grado simile di rigurgito aortico, le donne avevano: -un VTDi < (98 ml/m2 vs 127 ml/m2, P<0.05) -un VTSi < (46 ml/m2 vs 62 ml/m2, P<0.05) -FEVS e spessore parietale = Rohde et al. Am J Card Fail 1997

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (2) Topi con sovraccarico di volume secondario a fistola aorto-cavale sottorenale P<0.001 I maschi avevano una mortalità 10-volte > rispetto alle femmine, nono- stante un incremento simile della portata cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS > nei maschi Gardner et al. J Card Fail 2002

CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (3) Perciò,in risposta al sovraccarico di volume, rispetto ai maschi, le femmine appaiono protette nei confronti di: dilatazione cardiaca morte

CARDIOPATIA ISCHEMICA (1) 21 soggetti con recente IMA studiati alla autopsia (8 donne – tutte in post-menopausa) Apoptosi correlata con la dilatazione VS Le donne hanno un tasso di apoptosi significativamente < uomini donne Indice di apoptosi (%) 30 20 10 Area infartuale Aree remote uomini donne Indice di apoptosi (%) p=0.066 p=0.003 Biondi-Zoccai, Abbate, et al. Heart 2005

CARDIOPATIA ISCHEMICA (2) FEMALES MALES Mortality (%) Accorciamento frazionale (SF) 1.5 volte maggiore nelle F Mortalità nei M 3-volte più elevata nonostante una estensione simile dell’infarto Remodelling post-IM nel topo FEMALES MALES Cavasin et al. Life Sci 2004 Diametri diastolico e sistolico nei M > rispetto alle F

CARDIOPATIA ISCHEMICA (3) Perciò, dopo un IMA il sesso femminile sembra associarsi ad una: minor perdita di miociti funzione sistolica preservata

SCOMPENSO CARDIACO (1) 27 cuori espiantati da soggetti con SC in stadio terminale (9 donne – tutte in post-menopausa) Gli uomini con SC avevano un numero doppio di cellule apoptotiche vs le donne (P<0.001) Guerra et al. Circ Res 1999

SCOMPENSO CARDIACO (2) 7599 pz con SC (2400 donne) C’erano 44 significative differenze nelle caratteristiche basali !!!! Uomini e donne sono differenti !!!! Le donne tendono ad avere una FEVS > (43% vs 37%, P<0.001) e solo il 9% delle donne ha una FEVS<25% (vs 15% tra gli uomini, P<0.001) O’Meara et al. Circ 2007 – CHARM Study

Regitz-Zagrosek et al. Progr Cardiovasc Dis 2007 SCOMPENSO CARDIACO (3) SC con FEVS preservata (SCpresFE) Le donne hanno probabilità > di presentare sintomi congestizi indipendentemente dal valore di FEVS % Le donne con SCpresFE hanno una compliance VS < agli uomini con caratteristiche cliniche simili ( PTDVS>, VTDVS<, Stroke volume<) Regitz-Zagrosek et al. Progr Cardiovasc Dis 2007

Sopravvivenza cellulare FISIOPATOLOGIA (1) IGF-1 ? 1) Nei gatti femmina livelli di IGF-1 significativamente più elevati 2) Minore il livello di IGF-1,maggiore il tasso di fibrosi 3) IGF-1 ed IGF-1R si riducono con l’invecchiamento Akt ? 1) IGF-1 (come pure l’estradiolo) induce l’attivazione di Akt che favorisce la sopravvivenza cellulare Akt Sopravvivenza cellulare Leri et al. Heart Dis 2000; Camper-Kirby et al. Circ Res 2001; Sugden and Clerk, Circ Res 2001

FISIOPATOLOGIA (2) PRODUZIONE MIOCARDICA DI ESTROGENI ? 1) L’estradiolo ed il suo recettore alfa sono sintetizzati nei miociti (femmine > maschi) 2) l’espressione di iNOS è influenzata dagli estrogeni secondo modalità basate sul sesso 3) L’estradiolo previene l’apoptosi ed induce FNA nella ipertrofia cardiaca PTH-rP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ? 1) PTHrP espresso nel cuore (femmine > maschi) dopo ischemia Grohe’ et al. J Endocrinol 1998, Cardiovasc Res 2004- Pelzer et al. BioBioResComm 2000- Babiker et al. Circ 2004, Arterioscl Thromb Vasc Biol 2006 NESSO TRA VIE METABOLICHE E SOPRAVVIVENZA? 1) Le cellule provenienti da animali femmina esaminati in vitro mostrano vie di attivazione differenti rispetto alle cellule provenienti da animali maschi 2) I fibroblasti cardiaci derivati da animali femmina sono più resistenti all’ipossia in vitro Zhao and Eghbali-Webb, Endocrine 2002

CONCLUSIONI In risposta al danno cardiaco, pattern di remodelling più favorevole nelle donne ( IVS concentrica e funzione sistolica preservata ) Mantenimento della massa miocardica per riduzione dell’apoptosi nelle donne Differenze sesso-correlate indipendenti dallo stimolo che le innesca Maggior incremento della stiffness VS nelle donne Differenze indipendenti dalla menopausa di per sè, benchè alcune variazioni possano essere mediate da estrogeni (prodotti localmente) Differenze nella risposta cellulare allo stress alla base della sopravvivenza cellulare nelle donne the end