SARS Definizione, epidemiologia, clinica, controllo Pietro Caramello Divisione “A” di Malattie Infettive Ospedale Amedeo di Savoia U.O. Controllo Infezioni Ospedaliere Ospedale San Giovanni Bosco Fondazione Carlo Denegri Medicina dei Viaggi www.ilgirodelmondo.it Atlas of Medical Parasitology www.cdfound.to.it

L’inizio dell’epidemia PNEUMONIA - CHINA (GUANGDONG) Guangdong provincial government officials said that by 12 Feb, a total of 305 patients had been infected with the atypical pneumonia, with 5 deaths reported. They said the epidemic has been brought under control, with no cases reported since last Mon, 10 Feb Xinhua News Agency 18 Febbraio

L’epidemia in Cina

Severe Acute Respiratory Syndrome SARS Severe Acute Respiratory Syndrome WHO : “malattia acuta febbrile con sintomatologia respiratoria, non attribuibile ad alcun agente eziologico noto e sviluppata in soggetti con riconosciuta esposizione a pazienti con sospetta o probabile SARS od a secrezioni respiratorie ed altri materiali biologici di tali pazienti”

Numero cumulativo dei casi probabili di SARS (7 agosto 2003 - WHO): 8422 casi

SARS-CoV Ordine: Nidovirales Famiglia: Coronaviridae Torovirus Glicoproteina S Emoagglutinina Esterasi Piccola proteina Glicoproteina M Fosfoproteina del nucleocapside Ordine: Nidovirales Famiglia: Coronaviridae Torovirus Coronavirus Gruppo I Gruppo II Gruppo III Lipoproteina di membrana STRUTTURA virione: avviluppato, sferico, Ø 80-160nm genoma: RNA ss +, 27-30 kb glicoproteine dell’envelope: E1 (M): 20-30KD E2 (S): 180-200KD E3 (HE): 120-140KD

Differente da altri Coronavirus conosciuti SARS-CoV Differente da altri Coronavirus conosciuti

EPIDEMIOLOGIA Come è nata l’epidemia (reservoir animale ?) Perché si è diffusa in ASIA e al di fuori (Canada) Come si trasmette (il virus resiste nell’ambiente ?) Quale è il periodo di contagiosità (portatori ?) Quanti sono i casi secondari al caso indice (super-spread, trasmissione in ospedale) Quali misure di controllo e di contenimento sono efficaci La SARS diventerà endemica Dye C 2003 www.sciencexpress.org Lipsitch M et al 2003 www.sciencexpress.org Riley S et al 2003 www.sciencexpress.org

Coronavirus Associato alla SARS Origine animale ? Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern China Y.Guan et al Sept 2003 www.sciencexpress.org SARS-CoV isolato da animali (zibetto, tasso) Coronavirus dello zibetto correlato Virus identici con l’eccezione di sequenza addizionale (29 nucleotidi) Reservoir (sconosciuto) Cluster spaziale e temporale delle città indice Primi casi - Molti manipolavano alimenti di origine animale (39%) - Molti abitavano vicino a mercati Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern China Y.Guan et al www.sciencexpress.org 2003

Origine animale ? SARS-CoV isolato da animali (zibetto, tasso) Coronavirus dello zibetto correlato Virus identici con l’eccezione di sequenza addizionale (29 nucleotidi) Reservoir (sconosciuto) Cluster spaziale e temporale delle città indice Primi casi - Molti manipolavano alimenti di origine animale (39%) - Molti abitavano vicino a mercati Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern China Y.Guan et al www.sciencexpress.org 2003

Modalità di trasmissione della SARS Aerosol di secrezioni aeree Contatto Diretto stretto * Partecipazione a manovre che generano aerosol Indiretto: contaminazione ambientale per aerosol Oro-fecale ? Diarrea frequente in alcuni cluster (HK, Amoy Garden 66% dei casi) L’efficienza di trasmissione può variare da un individuo all’altro ) * aver vissuto con persona con SARS o aver curato o essere stato a contatto di faccia (< 1 metro) o contatto diretto con secrezioni

Quando sono contagiosi i pazienti ? INCUBAZIONE 2-10 (14) gg NULLA (?) PRODROMI 1-5 gg BASSA MOLTO BASSA FASE SINTOMATICA dal 4° g ALTA MOLTO ALTA PERIODO CONTAGIOSITA’ DATI La maggior parte dei casi in contatti di casi sintomatici Eliminazione del virus nelle secrezioni respiratorie e nelle feci massima al 10° giorno dopo l’insorgenza dei sintomi, tende poi a diminuire

Lungo periodo di eliminazione del virus (20 pazienti - RT-PCR) 4 / 19 (21.1%) 6 / 20 (30%) 7 / 20 (35%) 9 / 20 (45%) 10 / 20 (50%) Urine (%) 10 / 15 (66.7%) 12 / 15 (80%) 19 / 20 (95%) 20 / 20 (100%) Feci 9 / 19 (47.4%) 15 / 20 (75%) 18 / 20 (90%) NPA 21 19 16 13 10 gg da inizio sintomi NPA: aspirati nasofaringei Peiris et. al. www.who.int 5/1/03

Quanti sono i casi secondari al caso indice ? Singapore 1 Superdiffusori o situazioni ad alto rischio 2 Tasso di riproduzione (esclusi episodi di Super-Spread) N° di casi secondari/caso indice = 2,2-3,7

La malattia si è diffusa in particolare tra gli operatori sanitari Trasmissione tra gli operatori sanitari La malattia si è diffusa in particolare tra gli operatori sanitari N° casi Città Casi negli operatori (%) 138 Hong Kong 85 (62%) 144 Toronto 73 (51%) 137 Taipei 45 (33%) Lee N, N Engl J Med 2003 Booth CM, JAMA 2003 MMWR May 23, 2003 / 52(20);461-466

Contagio in ospedale Donna, anni 23 I° caso a Singapore

Medico con SARS ricoverato in rianimazione Il caso di Toronto Medico con SARS ricoverato in rianimazione Da 2 a 7 giorni dopo 9 operatori sanitari della rianimazione con sospetta o probabile SARS; 2 con sintomi senza criteri di caso SI Tutti indossavano DPI Stanza a pressione negativa con filtrazione d’aria Porta chiusa tra ogni entrata ed uscita NO Filtro di ingresso Operazioni di rimozione dei DPI variabili tra operatori La maschera non aderiva al volto (barba) Intubazione difficile e senza tutte le precauzioni

Il caso di Toronto

Clinica Decorso prolungato in fasi distinte Incubazione 6 gg. (2 a 12) Ia settimana: febbre, brividi, mialgie, diarrea IIa settimana: alterazioni radiologiche unilaterali  bilaterali; insufficienza respiratoria progressiva Tardivamente (IIa o IIIa settimana)  ARDS Il 20% dei pazienti necessita di ICU

PERIODO DI INCUBAZIONE Intervalli seriali di trasmissione Tempo tra insorgenza di sintomi nel caso indice e insorgenza dei sintomi nei casi secondari Singapore Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al www.sciencexpress.org

Caratteristiche cliniche della SARS Sintomi (%) Febbre Tosse Dispnea Diarrea HK1 100 80 30 HK2 98 62 20 10 CN3 100 57 / 20 HK4 100 80 60 50 Infiltrati radiologici >80 Ipossia 60-83 Leucopenia 17-34 Linfopenia 60-89 Piastrinopenia 17-45 AST  23-78 LDH  70-80 CPK  26-56 Riscontri radiografici e di laboratorio in pazienti con SARS (%) 1) Tsang NEJM 2003; 2) Peiris Image.Thelancet.com 2003; 3) Poutanen NEJM 2003; 4) Lee NEJM 2003

Evoluzione ed esito della SARS Insufficienza respiratoria 17 12 20 38 14 Letalità 7 20 2 4 6 USA (!) Canada (2) Hong Kong (3) Hong Kong (4) Hong Kong (5) Singapore (6) 1)CDC 2) Poutanen NEJM 2003 3)Tsang NEJM 2003 Peiris Image.Thelancet.com 2003; 5) Lee NEJM 2003; 6) Li-Yang Hsu EID 2003

La malattia (Singapore)   gg da esordio Pazienti (20) Ricovero 0-9 20 Primo Rx alterato 4-11 20 Terapia con O2 4-13 11 Ventilazione 5-13 6 Risoluzione febbre 9-22 20 Miglioramento Rx 10-20 20 Decessi 19-34 3 Età pt. deceduti 40, 46, 50  3 Li-Yang Hsu et al. Emerging Infectious Diseases 2003 9(6):713

Aspetti radiologici 4 principali aspetti - Rx normale (50% lesioni successivamente) * - Opacità focale isolata - Opacità multifocali bilaterali - Diffusa opacità bilaterale (tipo ARDS) Lesioni non specifiche Sede: medio-basali, periferiche (>50%) Apicali (20%), Bilaterali (15-20%) Andamento fluttuante * Utile TC in casi fortemente sospetti ° Narinder Paul, MD, Division Head, Thoracic Radiology, University Health Network (UHN) and Mt. Sinai Hospital, Toronto ° Anil T. Ahuja Radiology 2003;May 8th online issue, Prince of Wales Hospital Hong Kong

a: g 5 b: g10 15 marzo: OMS aumenta il livello di allerta per i viaggiatori e per gli operatori sanitari per 5 ragioni: Agente causale sconosciuto e potenzialità di trasmissione sconosciuta Alto tasso di infezione tra gli operatori sanitari e per i contatti stretti Non esiste trattamento efficace Un percentuale non indifferente di pazienti ha presentato forme molto gravi di malattia La malattia dal focolaio di partenza si è diffusa anche in altri continenti c: g13 d: g15

Fattori di rischio per malattia grave e letalità Età, LDH elevata, Leucocitosi Lee, NEJM 2003 Diabete o altre co-morbidità Booth, JAMA 2003 Letalità stimata secondo l’età >60 43,3-55% <60 6,8-13,2% Donnelly JAMA 2003 Letalità globale: 14-15% - 1% nelle persone con <= 24 anni - 6% nelle persone di 25-44 anni - 15% nelle persone di 45-64 anni - 50% nelle persone con >= 65 anni WHO

Letalità grezza

Diagnosi di SARS Definizione di caso Criterio clinico Contesto epidemiologico (regione visitata, contatto con malati; attualmente non valido) Evidenza di laboratorio - Tipo di materiale - Epoca del prelievo - Test utilizzato (sensibilità, specificità, interpretazione)

Diagnosi di SARS Criteri clinici Malattia respiratoria moderata Malattia asintomatica o lieve Malattia respiratoria moderata Temperatura >38º C e uno o più segni clinici respiratori (tosse, dispnea, ipossia) Malattia respiratoria grave Temperatura >38º C e uno o più segni clinici respiratori (tosse, dispnea, ipossia) e evidenza radiologica di polmonite o ARDS senza altra causa identificabile

La diagnosi clinica è facile ? Il caso di Taipei 12/4: M. 42 anni dipendente dell’ospedale (diabete, vasculopatia periferica): febbre e diarrea 12, 14, 15/4: visitato ripetutamente in DEA e ha contatti con personale e altri pazienti 16/4: peggioramento  ricovero per enterite febbrile 18/4: dispnea, Rx torace infiltrati bilaterali  isolamento SARS 22/4: ventilazione meccanica; PCR + per SARS-CoV 29/4: muore

Diagnosi di SARS Criteri epidemiologici Residenza o viaggio (compreso transito in aeroporto), nei 10 gg. precedenti, in area con recente trasmissione locale Contatto recente (10 gg) ravvicinato con caso sospetto o probabile di SARS

definizione di pattern epidemiologico durante l’epidemia Aree infette definizione di pattern epidemiologico durante l’epidemia Identificate 3 aree Area A: i casi importati hanno prodotto soltanto una generazione locale di casi probabili, tutti contatti diretti del caso indice importato Area B: si sono verificate più di una generazione di casi secondari dal caso indice, ma soltanto in persone precedentemente identificate e seguite come contatti di casi conosciuti di SARS Area C: trasmissione locale che si verifica tra persone non identificate in precedenza come contatti di casi di SARS

valutazione del rischio al di fuori di periodo epidemico Aree infette valutazione del rischio al di fuori di periodo epidemico Identificate 3 aree Zone di potenziale riemergenza Sorgenti della precedente epidemia o aree di prevedibile trasmissione da animale a uomo dell'infezione Aree nodali Trasmissione mantenuta in occasione della precedente epidemia o ingresso di un gran numero di persone da aree di potenziale riemergenza Aree di basso rischio Non casi riportati o soltanto importati o limitata trasmissione locale nel corso della precedente epidemia

Diagnosi di laboratorio Identificazione del virus EM Isolamento in coltura Identificazione di antigeni Identificazione del genoma (PCR) su secrezioni respiratorie, urine, feci, tessuti Evidenza di risposta immune (sierologia) ELISA IF Neutralizzazione

Test effettuati in laboratori di riferimento regionale Diagnosi di SARS Criteri di laboratorio Malattia confermata - Sieroconversione (EIA, IFA) malattia acuta vs convalescenza - Identificazione di SARS-CoV con RT-PCR (2 diversi materiali, es. nasofaringe e feci; 1 in due fasi di malattia) - Isolamento del virus e identificazione con PCR Malattia esclusa - Assenza di anticorpi specifici in siero nella fase di convalescenza Test effettuati in laboratori di riferimento regionale * WHO: Alert, verification and public health management of SARS in the post-outbreak period, 14, august 2003

Risposta anticorpale al CoV Tardiva

Definizione clinica di caso di SARS (WHO)* Febbre (>38°C) + Uno o più sintomi di malattia delle basse vie aeree (tosse, difficoltà di respiro, affanno) Evidenza radiologica di infiltrato polomonare compatibile con polmonite o ARDS o Riscontro autoptico consistente con polmonite o ARDS senza altra causa identificabile Mancanza di diagnosi alternative * WHO: Alert, verification and public health management of SARS in the post-outbreak period, 14, august 2003

Definizione e classificazione dei casi Caso Sospetto Criterio clinico di malattia moderata + nei 10 gg precedenti Criterio epidemiologico di esposizione (area, paziente infetto) Caso Probabile Criterio clinico di malattia grave + nei 10 gg precedenti + Criteri di laboratorio

Gestione in reparto del paziente con SARS sospetta o probabile Terapia Aspecifica: antibiotici come per CAP Specifica: ribavirina (?) Steroidi: basse dosi vs alte dosi e boli Supporto respiratorio O2: modalità; rischi Altro: ventilazione + come pazienti critici Gestione dei casi gravi ICU, ventilazione Dimissione Criteri

Il contenimento della epidemia: strategie Diffusione locale Precoce riconoscimento dei casi:  ricovero/isolamento Protezione del personale di assistenza:  DPI e training Quarantena dei contatti Modificazioni comportamento popolazione Volontarie e/o imposte (chiusura di ospedali/scuole, limitazione spostamenti) Importazione/esportazione Avvisi ai viaggiatori Screening alla partenza ed all’arrivo Informazioni ai viaggiatori in arrivo da aree affette Se non controllata l'infezione si diffonde alla maggioranza delle persone I dati ad ora disponibili sono fragili L'efficacia delle misure di controllo è da valutare; sembrano efficaci Precoce riscontro dei casi e loro ricovero (definizione di caso, mezzi di diagnosi) (sec. Riley non è il maggior mezzo di controllo) Ridurre la contagiosità dei pazienti (applicazione misure di isolamento, farmaci) Quarantena dei contatti Volontaria riduzione dei contatti nella popolazione Nel corso della epidemia di HK le misure sembrano essere state efficienti in quanto dal mese di aprile in quanto da allora i casi non riuscivano più a replicarsi soprattutto grazie alla riduzione dei tassi di contatto tra i soggetti contagiosi e la popolazione Strategie di contenimento Modificazioni comportamenti volontari e non (chiusura ospedali, scuole, blocco viaggi)

IL RITARDO DI DIAGNOSI Il caso di Taipei 12/4: M. 42 anni dipendente dell’ospedale (diabete, vasculopatia periferica): febbre e diarrea 16/4:  ricovero per enterite febbrile 18/4:  isolamento SARS 22/4: 7 casi nel personale Identificati 61 contatti  quarantena 23/4: 10 nuovi casi nel personale Potenziali contatti: 10.000 tra pazienti e visitatori 960 dipendenti dell’ospedale Pazienti, visitatori, personale in quarantena nell’ospedale Tutti i pazienti con SARS sono riuniti in due piani 22/5: 137 casi, 33% nel personale; 26 morti (19%) 22 maggio: 483 casi a Taipei

Tempo dalla comparsa dei sintomi al ricovero per settimana (Singapore) Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Marc Lipsitch et al www.sciencexpress.org / 23 May 2003 / Page 1/ 10.1126/science.1086616 Il tasso di casi secondari da un singolo caso pari a 3 (Singapore) )Curve epidemiche dei casi riportati fino al 5 maggio )Numero di casi secondari per caso indice per settimana )Tempo dalla comparsa dei sintomi al ricovero per settimana )Numero di casi primari (verde) per tempo da insorgenza di sintomi a ricovero, numero di casi secondari (giallo) e numero medio di casi secondari per caso primario )Intervalli seriali di trasmissione conosciuta a Singapore. Tempo tra insorgenza di sintomi nel caso indice e insorgenza dei sintomi nei casi secondari. Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al www.sciencexpress.org

N. casi primari (verde) per gg da esordio a ricovero, N N. casi primari (verde) per gg da esordio a ricovero, N. di casi secondari (giallo) e media casi secondari per caso primario Transmission Dynamics and Control of Severe Acute Respiratory Syndrome Lipsitch M et al www.sciencexpress.org

La prevenzione tra gli operatori sanitari Isolamento in camera a pressione negativa con filtro di ingresso Riduzione manovre a rischio Addestramento degli operatori per uso DPI Maschere con alto livello di filtro FFP2 (N95) Guanti Visiera Camice e calzari Dispositivi aggiuntivi in manovre a rischio FFP3 o Stryker T4 Igiene delle mani scrupolosa

Precauzioni per il personale Corretto uso dei DPI Entrata Lavare le mani Maschera Occhiali/Visor Cappello Camice Guanti Uscita Cappello Camice Guanti Lavare mani Occhiali/Visor Maschera Before entering an area in which SARS patients are being cared for it is essential to put on protective clothing. This should be removed immediately after leaving the area. As the viruses thought to cause SARS can persist on inert surfaces for many hours it is essential to strictly follow the correct order for donning and removing protective clothing.

2 3 1

1 3 4 2 6 7 5

1 3 5 6 4 2 7

Gli scenari del controllo sulla progressione della epidemia Efficacia delle misure di controllo sulla popolazione A No misure controllo o modificazioni comportamenti popolazione B  T Sintomi/ricovero di 2 gg, No modificazioni comportamenti popolazione ( trasmissione = 19%) C Come B + completa cessazione dei movimenti tra i distretti a giorno 45 ( trasmissione = 76% D Come B + 50% riduzione contatti della popolazione dal giorno 45 (stop crescita epidemia) E Come D +  70% della trasmissione in ospedale dal g. 55 (rapido controllo della epidemia) Transmission Dynamics of the Etiological Agent of SARS in Hong Kong: Impact of Public Health Interventions, Steven Riley et al www.sciencexpress.org / 23 May 2003 / Page 1/ 10.1126/science.1086478 L'analisi delle prime 10 settimane della epidemia di SARS ad HK. L'epidemia è stata caratterizzata da sue cluster legati a due eventi di "super-spread" ("S-S") e successivamente si è avuta la trasmissione nella comunità. Escludendo gli episodi di "S-S" il tasso di infezioni secondarie è stato calcolato essere di 2,7 per caso. I tassi di trasmissione si sono ridotti con il progredire della epidemia per: riduzione nei contatti nella popolazione miglioramento del controllo della trasmissione in ospedale più rapido ricovero dei soggetti sintomatici Gli scenari del controllo sulla progressione della epidemia sono illustrati nella figura: A Nessuna misura di controllo o modificazioni dei comportamenti della popolazione B No modificazioni dei comportamenti della popolazione ma riduzione del tempo tra sintomi e ricovero di 2 gg (riduzione della trasmissione del 19% C Come B ma completa cessazione dei movimenti tra i distretti a giorno 45 (riduzione trasmissione del 76%); sufficienti a controllare l'epidemia senza modificazioni di comportamento nella popolazione D Come B ma con 50% riduzione contatti della popolazione dal giorno 45 (stop crescita epidemia) E Come D ma con riduzione del 70% della trasmissione in ospedale dal g. 55 (rapido controllo della epidemia) Transmission Dynamics of the Etiological Agent of SARS in Hong Kong: Impact of Public Health Interventions, Riley S et al www.sciencexpress.org