CROMO Interesse ruolo potenziale nel metabolismo di carboidrati e lipidi Ruolo essenziale del Cr dimostrato in pazienti sottoposti a totale nutrizione parenterale: sintomi refrattari a trattamento con insulina ma annullati da addizione di Cr

Cr+3 nei sistemi biologici – forma ≈ inerte Stati di valenza Cr+3 nei sistemi biologici – forma ≈ inerte Cr+6 forte ossidante di origine industriale (consumato in piccole quantità viene ridotto a Cr+3 dal pH acido dello stomaco) Livelli di cromo nell’organismo Molto bassi e difficili da valutare per le contaminazioni da parte dei vari materiali usati nel tempo, in virtù dell’evoluzione delle tecniche analitiche, i livelli stimati sono diminuiti di 1000 volte

Livelli di assunzione in Italia Assorbimento Molto basso 0,5-2% in maniera inversamente proporzionale alla introduzione: 10 mg assorbito il 2% 40 mg assorbito lo 0,4-0,5% Livelli di assunzione in Italia Due studi: Media nazionale 243 mg/die 119 mg/die

Il cromo si trova comunemente: cereali, vegetali, frutta, carne, funghi assunzione adeguata (AI Adequate Intake) uomo =35 mg donna = 25 mg Assorbimento favorito o inibito da nutrienti o farmaci  vit C  amminoacidi  aspirina  farmaci antiacido

Trasporto ematico legato al 2° sito della transferrina importato dalla cellula (come il ferro) tramite complesso “transferrina-recettore per la transferrina” Ipotesi: in caso di emocromatosi con saturazione della Tf >50% ci possa essere alterazione del trasporto di Cr Riserva Accumulato nel fegato, rene, osso, milza (concentrazioni molto basse 8 ng/g (peso secco) fegato e 15 ng/g milza) Funzioni Potenzia l’azione dell’insulina (?)

1980 - Isolato un oligopeptide (PM 1500)– cromodulina – in grado di legare 4 atomi di Cr in un sito tetranucleare ad alta affinità non più dissociabile si lega alla subunità beta del recettore dell’insulina e ne aumenta l’attività tirosin-chinasica Cr4-cromodulina: forma principale di Cr nelle urine (aumenta dopo assunzione di carboidrati e zucchero) Non è noto come viene regolato il livello di apocromodulina

Biochemical, Molecular, and Genetic Mechanisms Characterization of the Organic Component of Low-Molecular-Weight Chromium-Binding Substance and Its Binding of Chromium This work should lead to further studies elucidating or eliminating a potential role for LMWCr in treating the symptoms of type 2 diabetes and other conditions resulting from improper carbohydrate and lipid metabolism. J. Nutr. 141: 1225–1232, 2011.

Non si è in grado di determinare lo stato di un individuo rispetto al Cr Per cui non è chiaro se eventuali benefici siano dovuti a possibile carenza RISULTATI CONTRADDITORI di STUDI su Animali Persone sane - Donne in gravidanza - Persone a rischio o in presenza di diabete Studi in vivo per valutare l’effetto sul controllo della glicemia in persone a rischio (nessun effetto) o per un intervento nel diabete di tipo 2 (risultati inconclusivi).

Vopr Pitan. 2013;82(3):30-6. [Clinical assessment of dietary correction of metabolic syndrome by using specialized food product enriched with chrome]. Dashkevich OV, Nizov AA, Lapkin MM, Trutneva EA, Abramova LS, Petrukhanova AV. Abstract Effectiveness of Laminaria jam enriched with chromium has been investigated in ambulatory patients with metabolic syndrome. 50 patients ranging in age from 30 to 65 years (mean age 53.4 +/- 7.5) were under observation during 6 months. 30 patients from comparison group were given recommendations on modeling of lifestyle (diet, reduced and controlled dosed physical loading) and they received medical treatment. Main group of patients (20 people) in addition received dietary product--Laminaria jam, enriched with chromium, which daily dose (20 g) contain 280 microg of iodine and 66 microg of chromium. In both groups declines of overweight, improving clinical and laboratory parameters, adaptive organism reserves and quality of life has been registered. Patients from the main group referred good organoleptic properties of dietary product, it was well tolerated by patients without causing unwanted side effects. After 6 months of a dietary correction mean relative body mass reduction in the main group amounted to 5.0% while in the comparison group--3.0%. Positive dynamics of the circumference of the waist in patients accounted for 5.9% in main group and 3.1% in comparison group. Systolic and diastolic blood pressure decreased in the main group, an average of 20.5 and 24.2%; in the comparison group--10.5 and 13.3% respectively. The average reduction in LDL-C reached 28.3% in the main group and 18.3% in the comparison group. Triglyceride levels decrease was an average of 18.9% in the studied group, that was significantly higher than in the control group (3.7%). The dynamics of OGTT in main group amounted to 13.1% while in the comparison group--8.6%. Differences between group indices were statistically significant for most of the variables. The inclusion of the dietary product in a range of therapeutic and preventive activities under metabolic syndrome has been shown to improve clinical and metabolic indicators (body mass, arterial pressure, lipid and carbohydrate metabolism parameters) compared with standard therapy.

Contenuto negli alimenti Particolare attenzione per evitare inquinamento (aria, acciaio inox, …) Frutta secca (datteri, albicocche) 80 mg/100 g Frutta secca oleosa 1,2-12 mg/100 g Legumi 9-23 mg/100 g Carni suine fino a 40 mg/100 g (prodotti affumicati) Manzo 23 mg/100 g Gamberetti 2 mg/100 g Cozze 30 mg/100 g Cacao in polvere 173 mg/100 g Foglie di tè 335 mg/100 g Fonti nella dieta Verdura e ortaggi 24% Cereali e derivati 20% Frutta 14% Carne e derivati, pesce e prodotti della pesca, uova 6% Latte e derivati 5%

Supplementi Complessi organici del Cr Cr-picolinato3 - forma più assorbita rispetto al Cr alimentare (stabile al pH gastrico ed assorbita come tale) Cr-dinicotinato Cr-citrato Cr- ammino acidi (Cys, Glu, Phe, His) Sale cloruro Cr-Cl3 poco assorbito ma forma potenzialmente meno dannosa

1. Supplementazione negli sportivi Motivazioni: uno studio del 1989 ha riportato che supplementi di cromo picolinato (200 - 400 mg/die) inducono aumento della massa magra e diminuzione della massa grassa. - Effetto energetico in quanto favorirebbe la captazione di glucosio - Effetto sulla crescita muscolare in quanto favorirebbe il trasporto degli amino acidi nella cellula muscolare. Per cui il cromo è stato visto come una alternativa agli steroidi con effetto anabolizzante. 2. Supplementazione per perdita di peso Potrebbe essere utile in regime di restrizione calorica, dieta con cibi altamente raffinati, eccessiva introduzione di carboidrati, o aumento della escrezione urinaria in esercizio estremo.

CAUTELA Il cromo picolinato, usato nei supplementi, sembra essere assorbito in maniera diversa dal cromo alimentare ed è incorporato come tale nella cellula. Il complesso cambia il potenziale redox del Cr+3, inerte, che viene ridotto dalla vit C e dal glutatione. Si forma un complesso con Cr+2 che può reagire con l’ossigeno e generare ROS. Causa potenziale di cancro Dosi sopra-fisiologiche tossiche come Cd, Hg, Pb

SELENIO 1817 scoperta dell’elemento dal chimico svedese Berzelius (da Selene dea greca della luna) 1960 micronutriente essenziale della dieta 1973 -Se nella GSH perossidasi Interesse per la comunità pubblica e per la ricerca Protezione da danno ossidativo ed invecchiamento Prevenzione da cancro Ruolo nella riproduzione (maschile) Protezione negli animali da forme di distrofia muscolare Tossicità Aspetti biochimici e molecolari particolari

O, S, Se: stessa famiglia nella tavola periodica abbondanza nella crosta terrestre: Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo Uomo: Selenio 10-20 mg Zolfo 140 g configurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni - forma inorganica è presente nei supplementi

Forma inorganica selenuro (-2) SeH- intermedio metabolico selenito (+4) SeO32- suolo, integratori selenato (+6) SeO42- addizionato fertilizzanti

Forma organica COO– +H3N – C – H CH2SeH 21° amminoacido selenometionina Se-Met selenocisteina - Se-Cys (SeC) forma funzionale presente soltanto in proteine del regno animale COO–  +H3N – C – H CH2SeH 21° amminoacido codice 3 lettere SeC codice 1 lettera U - implicata in reazioni redox - funziona da centro catalitico

a pH fisiologico il Se è ionizzato -Se più acido dello S e S più acido dell’O Dipende dalla massa più grande: Se > S > O a pH fisiologico il Se è ionizzato -OH della serina -SH della cisteina - SeH della SeC non dissocia pKa ~ 8,5 pKa ~ 5,2 COO–  +H3N – C – H CH2OH COO–  +H3N – C – H CH2SH COO–  +H3N – C – H CH2Se- Enzimi omologhi (lieviti, piante) con Cys al posto di SeC hanno minore efficienza catalitica

Selenoproteine - contengono SeC glutatione perossidasi - difesa da ROS e perossidi tioredossina reduttasi - riduzione dei tioli proteici iodiotironina deiodinasi - rimozione di I da ormoni tiroidei selenoproteina P - trasporto plasmatico del Se, antiossidante selenofosfato sintetasi - formazione di SeC dalla serina Identificate nel genoma 25 Se proteine, funzione per lo più non nota Finora identificate 25 proteine a Se sulla base dello screening del genoma contenente sequenza UGA ed elemento SECIS le proteine a Se potrebbero essere oltre 50 Seleno Cysteine-Insertion-Sequence (SECIS) - particolare struttura a forcina che si trova nella regione 3’ non codificata dell’mRNA

DIFESA DAL DANNO OSSIDATIVO Glutatione perossidasi (GPx): Glutatione ridotto – GSH gGlu-CysSH-Gly – Forma funzionale NADPH NADP+ 2 GSH GS-SG H2O2 ROOH H2O glutatione perossidasi G6P via dei pentosi-P glutatione reduttasi (FAD) perossidazione lipidica ossidazione proteine  danno a membrane, funzionalità enzimatica O2.-  deidrogenasi Perossidi organici glutatione reduttasi eritrocitaria valutazione stato nutrizionale vit B2

GPx-1 citosolica (eritrocitaria) ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata quale marcatore biochimico dello stato nutrizionale GPx-2 epitelio del tratto gastrointestinale, incluso esofago con protezione dai perossidi lipidici alimentari, importante antiossidante nel colon (difesa dal cancro del colon) GPx-3 extracellulare, nel plasma (20% Se plasmatico totale) marcatore biochimico dello stato nutrizionale GPx-4 o PHGPx (fosfolipide idroperossido GPx) membrana (sistema nervoso, riproduttivo, cuore) ed LDL - sinergica con vit E Spermatidi GPx-4 funzione enzimatica spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale carenza altera la mobilità e può indurre sterilità

tioredossina reduttasi (Trx-R) Tioredossina reduttasi: mantiene ambiente ridotto tramite NADPH - Rigenera antiossidanti (Vit C, GSH) - Mantiene proteine (fattori di trascrizione) nello stato ridotto agendo sui gruppi sulfidrilici -S-S-  2 -SH Regola la trascrizione: espressione genica, proliferazione cellulare - Tioredossina (Trx) proteina substrato specifico dà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi nucleo GSH GSSG Vit C DHA NADPH NADP+ tioredossina reduttasi (Trx-R) Trxrid Trxox Trxrid via dei pentosi-P glutatione reduttasi

Iodiotironina 5’-deiodinasi enzimi di membrana (plasmatica, R.E.) espressi in numerosi tessuti metabolismo degli ormoni tiroidei; Tipo 1 T4 T3 (3,5,3’) tiroide, fegato, rene, per esporto nel plasma INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e GPX con stress ossidativo da H2O2 prodotto per ossidare e legare lo I- rT3 porta ad inattivazione di T4 e T3 a T2 porta ad inattivazione di T3 Tiroide esprime 11 Se-proteine, numero alto forse collegato alla elevata produzione di H2O2

selenoproteina P (SelP) plasmatica sintetizzata dal fegato 60% del Se plasmatico (10 Se/proteina) - trasporto del Se - antiossidante a livello endoteliale marcatore biochimico dello status di Se selenoproteina W (SelW) (da white muscle disease) nel muscolo cardiaco e scheletrico - ruolo non chiarito, antiossidante? selenoproteina N (SelN) - nel R.E. - sviluppo muscolare selenoproteina I (SelI) - sintesi fosfolipidi (per legare etanolamina) selenoproteina R (SelR) - metioninasulfossido reduttasi selenoproteina H (SelH) - nucleare - fattore trascrizione? selenoproteina S (SelS) - nel R.E. - rimozione proteine con errata conformazione Sel15, SelK, Sel M, Sel T - nel R.E. funzione ? Sel O - in numerosi organi, funzione ? SelV - solo nel testicolo, funzione ? Mutazione SelN da miopatia: unica malattia genetica legata al

attività antiossidante protezione malattie cardiovascolari funzione degli ormoni tiroidei fertilità anticancro prevenzione cancro della prostata, colon, polmoni funzione immune proliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale, risposta infiammatoria asma, artrite Gp4x regola attività cicloossigenasi e lipossigenasi e sintesi Leucotrieni e Prostaglandine

Malattie da Carenza: richiedono fattori addizionali Malattia di Keshan, descritta nella regione di Keshan, Cina. Cardiopatia endemica che colpisce soprattutto bambini e donne in età fertile per aumentata virulenza di un virus Coxsackie (CVB3). Eliminata negli anni 70 da campagna di supplementazione Malattia di Kashin-Beck, Tibet, Nord Cina. Alterata crescita cartilagine, che compare nell’adolescenza. Il Se da solo non efficace; altri fattori, quali carenze di altri minerali tra cui iodio, micotossine Dolori e debolezza muscolare, descritta in pazienti in nutrizione parenterale (white muscle disease descritta in pecore allevate in aree rurali con bassi livelli di selenio) Cretinismo accompagnato da ingrossamento della tiroide (Zaire) per contemporanea carenza di I e Se

Possibili alterazioni da moderata carenza in Se alterazione dell’attività antiossidante alterazione delle condizioni neurologiche (malattie di Alzheimer e Parkinsons) alterazione della risposta immune ed aumentato rischio di infezione analogamente agli altri micronutrienti aumentato rischio di cancro miopatia alterazione funzionalità tiroide GpX4 cervello