La Talassemia E’ una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone). Essa è causata da una sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina. Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena α o quello per la catena β. La forma più frequente in Italia è la β- talassemia

TIPI DI EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE COMPOSIZIONE HbA (96-97%) 22 HbA2(2-3%) 22 HbF(0-1%) 22

Classificazione clinica Talassemia Classificazione clinica Si distinguono tre condizioni di gravità crescente: Portatore asintomatico Talassemia intermedia Talassemia major

Talassemia Portatore asintomatico: Clinicamente silente, è caratterizzato: aumento dei G.R microcitosi con riduzione di MCV(60-70 fl) Ipocromia con riduzione di MCH (19-23 pg) Alterazioni morfologiche degli eritrociti (anisopoichilocitosi) Aumento delle resistenze globulari osmotiche L’elettroforesi dell’Hb dimostra aumento dell’HbA2 (4-6%) nel 30% dei portatori si ha anche un modesto aumento dell’Hb F(2-5%). TERAPIA: nessuna

β-talassemia trait: striscio di sangue periferico

Talassemia Talassemia intermedia: Comprende un gruppo eterogeneo di pazienti con genotipo e gravità clinica variabile (da casi con minime alterazioni ad altri con manifestazioni simili a quelli della t. major). Pattern emoglobinico variabile a seconda del genotipo ma comunque sempre con aumento della HbF (in genere >15-20%) A causa dell’eritropoiesi inefficace si accumula ferro nell’organismo. TERAPIA: Ferrochelanti (desferoxamina s.c.); Acido folico (per evitare deficit da iperconsumo); Splenectomia (dopo il 4°-5° anno). Non necessita di trasfusioni per la sopravvivenza

Talassemia major La Talassemia major è caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto assente di catene β-globiniche e quindi di HbA, con conseguente grave anemia. Hb GR Le catene  in eccesso si legano alle catene γ determinando la formazione di HbF che, rispetto all’HbA, ha una maggiore affinità per l’O2 e lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.

Quali sono le conseguenze della Talassemia? Inadeguata produzione delle catene  globiniche ipocromia e microcitosi accumulo non bilanciato di altre catene globiniche precipitati negli eritroblasti Ciò determina: eritropoiesi inefficace ridotto numero di eritrociti maturi distruzione periferica con anemia emolitica

Fisiopatologia della β talassemia

Talassemia major Insorgenza: (4-6 mesi di età) Sintomi clinici alla presentazione: Pallore, colorito itterico Febbricola Irritabilità Turbe dell’alvo Episodi infettivi ricorrenti Splenomegalia (per iperplasia della polpa rossa secondaria all’esaltata eritrocateresi) Epatomegalia (per persistenza post fetale di mielopoiesi extramidollare e per alterazioni del circolo epato-splenico)

Epato-splenomegalia ingravescenti

Talassemia major QUADRO EMATOLOGICO Hb 4-6 g/dl Globuli rossi 2.000.000/mmc Presenza di eritroblasti ortocromatici nel sangue periferico Anisopoichilocitosi, cellule a bersaglio Leucociti e piastrine normali o ridotti per sequestro splenico Resistenza globulari aumentate Iperplasia eritroblastica midollare Hb F: 70-90% Hb A2 > 3.5%

striscio di sangue periferico Talassemia Major striscio di sangue periferico

Talassemia major ALTERAZIONI OSSEE Secondarie all’iperplasia del tessuto emopoietico nelle ossa spugnose Alterazioni caratteristiche: facies simil-asiatica Alterazioni radiologiche caratteristiche (per es. cranio a spazzola, osteoporosi) Deformità articolari e prematura fusione delle epifisi

Talassemia major Deformazioni faciali, facies simil-asiatica

Talassemia major Rarefazione delle corticali ossee, cranio a spazzola

Talassemia major Difettiva chiusura delle epifisi delle mani e delle teste omerali

Talassemia major SOVRACCARICO DI FERRO Per: Aumentato assorbimento di ferro Carico emotrasfusionale I sintomi del sovraccarico di ferro si sviluppano soprattutto con l’età. Organi bersaglio: fegato, cuore, ghiandole endocrine (pancreas, paratiroidi, gonadi, ipofisi, tiroide) Quadri clinici più invalidanti: insufficienza cardiaca, diabete, cirrosi epatica

TERAPIA DELLA TALASSEMIA MAJOR Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.5-11 g/dL) Terapia chelante del ferro Splenectomia Trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche

Terapia Trasfusionale Talassemia Major Terapia Trasfusionale Correzione anemia Soppressione eccesso di eritropoiesi Inibizione assorbimento intestinale di Fe legato all’anemia

Terapia Ferrochelante Talassemia Major Terapia Ferrochelante Desferoxamina (DFO): per via sottocutanea ad infusione lenta Deferiprone (L1): per via orale ICL 670 A: GT56-252: Un chelante orale in via di sperimentazione

Complicanze nella talassemia major Epatiche: epatiti acute e croniche. Emocromatosi Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo. Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh Infezioni

Miglioramento della Qualità della vita Talassemia Major OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO Miglioramento della Qualità della vita Inserimento scolastico Attività lavorativa normale Accrescimento normale Riduzione iperplasia midollare prevenzione delle alterazioni scheletriche Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo Riduzione dell’ipervolemia minor sovraccarico cardiaco Istituto “Seragnoli”-Bologna

Terapia non convenzionale: Trapianto di midollo osseo (TMO) Trapianto di cellule staminali Terapia genica

Terapia non convenzionale: Sostituire il compartimento emopoietico alterato con un patrimonio di cellule staminali ottenuto da un donatore sano capace di ricostituire il sistema emopoietico ed immunitario del ricevente OBIETTIVO GUARIGIONE

Fonti di cellule staminali Midollo osseo Sangue periferico Cordone ombelicale Tessuti fetali Embrioni

Trapianto di midollo osseo I geni determinanti la compatibilità tissutale sono raggruppati come Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC) – HLA Requisito fondamentale per il TMO è la disponibilità di un donatore HLA-compatibile

TMO allogenico Da donatore singenico (gemello monocoriale) Da donatore familiare HLA identico Da donatore familiare HLA non - identico Da donatore HLA identico non - correlato

Prevenzione della talassemia Essa si fonda su: Identificazione dei portatori (i c.d. “microcitemici”) mediante esami di screening effettuati nelle scuole o in epoca prematrimoniale. Diagnosi prenatale

Modalità di trasmissione della talassemia

(Per l’identificazione PREVENZIONE TALASSEMIA Diagnosi prenatale (per una scelta consapevole ) Screening (Per l’identificazione del portatore sano) Campagne di informazione Consulenza genetica

Screening esami di I Livello Esame emocromocitometrico dosaggio dell’HbA2 (con HPLC) valutazione qualitativa di Hb patologiche (mediante elettroforesi) dosaggio di HbF (con HPLC) dosaggio enzimatico della Znpp e/o dosaggio ematico della ferritina

Screening esami di II Livello Studio dei familiari

Screening esami di III Livello Studio del DNA del paziente e/o dei familiari per l’identificazione della mutazione

La diagnosi prenatale La diagnosi prenatale si basa sull'identificazione diretta di mutazioni nel DNA fetale in gravidanze a rischio. Tale indagine non prevede nessun tipo di rischio né per la madre per il feto. E’ una tappa obbligatoria per l’esecuzione del trapianto in utero

La diagnosi prenatale Prelievo di sangue dai villi coriali (Villocentesi) (VIII- X settimana di gestazione) 2) Prelievo di sangue fetale (Cordocentesi) (XVIII- XXII settimana)

-TALASSEMIE Diffuse prevalentemente nel Sud-Est asiatico Quadri clinico-ematologici variabili a seconda del grado di riduzione nella produzione delle catene  Se mancano 1-2 geni : quadro clinico sovrapponibile a  talassemia minor. Hb Bart (4) alla nascita 5-10%, Hb normale in età adulta (diagnosi di esclusione) Se mancano 3-4 geni : idrope fetale (80% Hb Bart): incompatibile con la vita malattia da HbH (4). Severa anemia ipocromica, microcitica, con componente emolitica, splenomegalia. Hbs Gower-1 (zeta 2 epsilon 2), Gower-2 (alpha 2 epsilon 2), and Portland-2 (zeta 2 beta 2).

Talassemia  : ipocromia, microcitosi, cellule bersaglio e poichilocitosi Malattia da HbH: reticolociti e eritrociti con aggregati di catene ß

Idrope fetale (omozigosi 0)