STRESS Ossidativo Psico-sociale Da Lavoro Docente: marcella renis a.a. 2010-2011

CONSEGUENZE DELLO STRESS SULL’INDIVIDUO A livello di comportamento A livello psicologico A livello fisico

Definizioni di stress Approccio “tecnico” Stress da lavoro come causa ambientale di cattive condizioni di salute (= benessere) Stimolo di un ambiente su un individuo Qualità o quantità di richieste rivolte all’individuo Elementi avversi dannosi o minacciosi provenienti dall’ambiente

Cause di stress negativo sul lavoro Mobbing Burn-out Lavoratori atipici (Lavoro notturno)

Definizioni di stress Approccio “fisiologico” variabile dipendente, vale a dire una specifica reazione fisiologica, che è comunque sempre una risposta ad ogni condizione di stress agente o situazione stressante che ingenera una modificazione non specifica in un sistema biologico tentativo di adattamento fisiologico (patologico) attraverso attivazione di sistemi neuroendocrini Selye (1950, 1956) “natura trifasica della reazione fisiologica allo stress Fase iniziale di allarme Fase di resistenza Fase finale di esaurimento Patologia da stress = “malattia da adattamento”

Definizioni di stress Approccio “psicologico” Risultato della interazione dinamica tra persona, ambiente e condizioni fisiopatologiche; esistenza di interazioni problematiche tra persona e ambiente. Un permanere di una condizione di stress ossidativo, influenza lo stato psicologico

Effetti sociali e psicologici dello stress Emotività e funzione percettivo-cognitiva Irritabilità, tensione, ansia, depressione, disinteresse, caduta motivazionale, difficoltà di concentrazione, durata dell’attenzione e della memoria, polarizzazione ideativa, difficoltà a prendere decisioni Cambiamenti nel comportamento su Esercizio fisico, capacità rilassamento, sonno, attività sessuale, abitudini alimentari, aumento comportamenti a rischio per la salute come abuso di alcool, fumo

Le evidenze sperimentali sull’azione della psiche sulla rete biologica e viceversa sono tali e tante che non si può più ignorare il modello scientifico che ne deriva  quello di una psiche che emerge dall’attività delle reti nervose e che è capace di influenzare queste e gli altri sistemi di regolazione, senza nessuna prevalenza dell’una sugli altri

STRESS: medaglia con due facce Eustress Stress positivo (sano) che stimola l’individuo a risposte fisiologicamente positive, che innalza nella cellula l’espressione di proteine stress indotte (HSPs) che si comportano da chaperons molecolari; Dispone l’individuo alle esigenze del lavoro, che vengono interpretate come sfide Distress Stress negativo che può produrre effetti negativi sulla salute, anche modulando molecole di risposte allo stress con ricadute negative Innalzando il livello di specie radicaliche ed inducendo STRESS OSSIDATIVO

GRAVITA’ DELLA SITUAZIONE INTENSITA’ DELLO STRESS TEMPO DI ESPOSIZIONE TRATTI DELLA PERSONALITA’

Restrizione calorica, Dieta Stato socio-ambientale Gerontogeni Oncogeni Proteine da stress Stress ossidativo Longevità Carcinogenesi Neurodegenerazione Restrizione calorica, Dieta Telomeri e telomerasi Stato socio-ambientale Immunità

AGENTI OFFENSIVI E MECCANISMI DIFENSIVI IN DIFFERENTI CONDIZIONI FISIOPATOLOGICHE (incecchiamento, cancerogenesi, patologie neurodegenerative…) Gli “stressors” : agenti di tipo fisico (UV e radiazioni gamma, calore) agenti di tipo chimico (es. radicali liberi) agenti biologici (virus, batteri, ecc) Il network difensivo Sistema immunitario, enzimi di riparazione del DNA e PARP (poli-ADP-ribosil-polimerasi), antiossidanti, heat shock proteins (HSP) ed altre proteine da stress (H-Ras, RAS).

LA COMUNICAZIONE INTEGRATA PSICONEUROIMMUNOENDOCRINOLOGICA (PNEI) La necessità di un nuovo approccio all'analisi in Ambito Medico: IL MODELLO BIO-PSICO-SOCIALE

Il rischio psicosociale è dato dall’ impatto del lavoro sulla salute Perché occuparsene? diretta correlazione tra stress, infortunio lavorativo ed errore professionale riduzione della qualità della vita dell’individuo compromissione dell’efficacia lavorativa L’individuo stressato è più vulnerabile allo sviluppo di patologie fisiche o somatiche

Il rischio psicosociale può dar luogo a 1. Sintomi individuali  disagio psichico  patologie psichiche  stili di vita disfunzionali 2. Sintomi organizzativi  malattie organizzative Lo stress lavorativo può essere alla base di condizioni di disagio psichico, di patologie psichiatriche (ansia, depressione) e di patologie fisiche (ipertensione, infarto cardiaco …). Si possono avere anche vere malattie aziendali (molte aziende falliscono o non producono con efficacia per la presenza di elevati livelli di stress connessi a disfunzioni organizzative.

Gruppi vulnerabili Lavoratori giovani Lavoratori anziani Lavoratori immigrati Lavoratori disabili Donne lavoratrici

La tutela giuridica Art. 32 Costituzione Italiana Il bene della salute costituisce oggetto di autonomo diritto primario assoluto Art. 2087 c.c. tutela delle condizioni di lavoro Accordo quadro europeo sullo stress lavoro-correlato, 2004 Art. 28 D.Lgs 81/2008 (D.Lgs 106/2009) La normativa vigente tutela in modo globale la salute dell’individuo

Obblighi per le Aziende Obiettivo: tutela della salute Valutazione del rischio stress lavoro-correlato Formazione personale Attuazione strategie prevenzione individuali e di gruppo Art.2, comma 1, lettera o <<salute>>: stato di completo benessere fisico, mentale e sociale, non consistente solo in un’assenza di malattia o infermità D.Lgs 81/2008

STRESS DA LAVORO “Fattori stressanti ”: il 45% svolge lavori monotoni; il 44% non ha rotazione dei compiti; il 50% ha compiti ripetitivi. Di questi soffrono: il 13% di cefalea; il 20% di affaticamento; il 28% di stress Patologie dell’apparato circolatorio

CONSEGUENZE PER LE AZIENDE A livello aziendale: aumento dell’assenteismo A livello di prestazioni individuali: riduzione della produttività, errori Costo, statisticamente valutato in diverse occasioni, per la singola azienda

PREVENIRE LO STRESS SUL LAVORO Si deve intervenire: sulla cultura organizzativa e sull’“atmosfera” aziendale sulle prestazioni richieste sul grado di controllo sulle relazioni sul luogo di lavoro sul ruolo

SONO CAUSE DELLO STRESS… fattori ambientali stili di vita eventi della vita quotidiana malattie organiche fattori mentali eventi e situazioni legate all’ambiente di lavoro

INOLTRE... nel sistema di produzione-riparo dei radicali liberi Ogni condizione di stress genera: un’alterazione dell’omeostasi cellulare; modifiche nel sistema immunitario; danni alle macromolecole cellulari; sbilanciamento nel sistema di produzione-riparo dei radicali liberi (STRESS OSSIDATIVO) - SUSCETTIBILITA’A SVILUPPARE MALATTIE

Ripercussioni sul sistema immunitario dello stress Cambiamenti nella funzionalità del sistema immunitario sono stati ipotizzati con un riduzione della capacità di difesa contro differenti tipi di malattie, in particolare infettive e tumorali

REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA AGENTI NOCIVI AMBIENTALI INVECCHIAMENTO ↙ ↘ SISTEMA NEUROENDOCRINO  SISTEMA IMMUNITARIO ↗ ↖ DIETA STILE DI VITA STRESS… ATTIVITA’ LAVORATIVA

    RUOLO DEI LINFOCITI NK DELL’IMMUNITA’ NATURALE  SISTEMA NEUROENDOCRINO   ?  ATTIVITA’ DELLE CELLULE NK   SISTEMA IMMUNITARIO  CELLULE TUMORALI E MICRO-ORGANISMI

Stimoli ambientali negativi sull’attività NK Depressione (Schleifer et al. 1996 Scadente stile di vita e condizione mentale (Morimoto et al. 2001) Effetti del terremoto (Inoue-Sakuri et al. 2000) Stress lavorativo ed ansia (Di Donato et al. 2007) Disoccupazione (Cohen et al. 2007) “Job insecurity” (Boscolo et al. 2008) Stress dell’esame in soggetti con emotività labile ed ansiosi (Borella et al. 1999)

Stimoli ambientali positivi sull’attività NK Dieta bilanciata (Li et al.2007) Esercizio fisico moderato (Li et al. 2007) Adeguato stile di vita (Morimoto et al. 2001) Stato di salute mentale (Morimoto et al. 2001) Domanda lavorativa con elevata capacità decisionale Stress dell’esame in soggetti con emotività stabile e non ansiosi (Borella et al. 1999) Supporto sociale in lavoratori anziani

LA NEUROIMMUNOLOGIA segue due vie: 2) ORMONALE 1) NERVOSA

Individualità del sistema dello stress e programmazione cerebrale Le differenze interindividuali nella funzionalità dell’asse dello stress vengono plasmate nelle fasi precoci della vita Molti studi convergono nell’assegnare alla programmazione cerebrale che avviene nella fase fetale e perinatale – una sorta di imprinting dei circuiti neuroendocrini del nascituro, che farà sentire i suoi effetti nel corso della sua vita, anche rispetto alla predisposizione alle malattie Stress materno  effetto negativo di catecolammine e cortisolo su ippocampo e amigdala  iperattivazione del sistema dello stress del feto, soprattutto rispetto alla sensibilità emotiva Carezze  effetto positivo sul futuro adattamento del neonato allo stress ambientale

Il sistema dello stress è organizzato in due bracci che si attivano contemporaneamente braccio nervoso  circuito locus coeruleus-simpatico-midollare surrenalica  catecolammine stress acuti braccio chimico  asse ipotalamo-ipofisi-corticale surrenalica  cortisolo stress cronici

Lo stress ossidativo è una forma di "stress chimico" indotto nel nostro organismo da uno squilibrio fra produzione di specie chimiche altamente reattive (radicali liberi) e livello delle capacità di difesa fisiologiche (antiossidanti). <<< antiossidanti o >>>> radicali RADICALI ANTIOSSIDANTI

>>> RADICALI LIBERI STRESS OSSIDATIVO I RADICALI LIBERI (ROS) sono molecole che a causa della loro instabilità sono costantemente in cerca di altre molecole cui attaccarsi, come squali molecolari. Così, se in eccesso, per produzione o per ridotta attività delle difese antiossidanti, vanno a danneggiare nelle cellule i lipidi, le proteine ed il DNA, contribuendo alla nascita ed all’aggravarsi di diverse patologie. Se essi sono in equilibrio con gli antiossidanti svolgono, invece, anche ruoli molto utili all’orgsnismo

La produzione di ROS è catalizzata da metalli legati a proteine

RADICALI LIBERI SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO

L’ossigeno, indispensabile per la vita, può diventare, in particolari condizioni, un pericolo killer: ha un doppio volto

La rottura di un equilibrio Lo STRESS OSSIDATIVO La rottura di un equilibrio Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche reattive, generalmente centrate sull’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), secondario ad un’aumentata produzione delle stesse e/o a una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti.

Enzimi coinvolti nell’omeostasi dei ROS Superossido dismutasi (Mn e Cu/Zn) Catalasi (Fe) Glutatione perossidasi (Se) Glutatione S-transferasi GSSG reduttasi (NADPH) NO sintasi (Fe)

Specie reattive  Difese antiossidanti  Lo stress ossidativo è la conseguenza di uno squilibrio tra processi proossidanti e processi antiossidanti Le specie chimiche reattive possono essere sia la causa che l’effetto dello STRESS OSSIDATIVO Specie reattive  Difese antiossidanti  Radiazioni,farmaci, metalli pesanti Fumo di sigaretta, alcool, inquinamento Esercizio fisico inadeguato, sedentarietà Infezioni ed altre malattie Ridotta assunzione e/o diminuita sintesi e/o ridotta capacità di utilizzazione e/o aumentato consumo di antiossidanti Danno cellulare Invecchiamento precoce Malattie cardiovascolari Altre malattie Demenza, M. di Parkinson Infiammazioni, tumori Danno tissutale Danno d’organo Danno sistemico

GENERANO STRESS OSSIDATIVO.... • il fumo di sigaretta • le radiazioni solari e ionizzanti • lo sforzo fisico intenso • le differenti condizioni di stress • l’esercizio fisico inadeguato • leinfezioni e le infiammazioni • la riperfusione post-ischemia • le diete troppo ricche in proteine e grassi animali • l’alimentazione squilibrata • l’inquinamento ambientale • i metalli pesanti • l’uso di pillola contraccettiva e di terapia ormonale sostitutiva • l’assunzione cronica o l’abuso di farmaci • l’abuso di sostanze alcoliche

CHI E COSA SONO GLI ANTIOSSIDANTI Sono “scavengers”,spazzini molecolari, esogeni ed endogeni. Essi “ingoiano” i radicali in eccesso impedendo loro di danneggiare l’organismo. Ma talvolta possono essere geneticamente alterati (endogeni) o quantitativamente scarsi (eso-endogeni)

ESOGENI ENDOGENI VITAMINE: E, C, CAROTENE VITAMINO SIMILI:  COENZIMA Q1O, ACIDO LIPOICO MINERALI: •GERMANIO •MANGANESE •MOLIBDENO •RAME •SELENIO •ZINCO ENDOGENI FLAVONOIDI: •PROTOANTOCIANIDINE •POLIFENOLI •QUERCITINA •CLOROFILLA AMMINOACIDI: •METIONINA •ARGININA •ISTIDINA •CISTEINA •LISINA  MOLECOLE Glutatione (GSH) ENZIMI: . SOD (superossidodismutasi) · CATALASI · GSH-EROSSIDASI . GSH-REDUTTASI . GSH-TRANSFERASI

Una corretta alimentazione adeguata al fabbisogno del singolo, potrebbe essere sufficiente ad inattivare le specie radicaliche senza utilizzare integrazione con antiossidanti. Ma l’apporto alimentare è spesso variabile; pertanto può essere necessaria l’integrazione con opportune molecole antiossidanti, sempre tenendo sotto controllo almeno il livello di radicali liberi e la capacità antiossidante nel sangue. La protezione necessaria ad un organismo, per essere efficace DEVE essere: specifica, bilanciata e completa.

STRESS e ripercussioni sulla suscettibilità a sviluppare altre patologie Malattie cardio-vascolari Malattie mentali Disturbi tiroidei Malattie dermatologiche (es. psoriasi) Artrite reumatoide e patologie osteoarticolari Obesità TBC Cefalee ed emicranie Malattie gastrointestinali (M di Crohn, colite ulcerosa, ulcera peptica, colite psicosomatica, etc.) Malattie metaboliche (es. diabete, …) Disturbi ginecologici

L’invecchiamento e almeno 100 malattie sono correlate con lo STRESS OSSIDATIVO “The free radical man” Malattia di Alzheimer Stroke Aterosclerosi Pancreatite Infarto del miocardio Obesità Malattia di Parkinson Cataratta Artrite reumatoide Malattia di Chron Diabete mellito Cancro INVECCHIAMENTO

Lo stress facilita un precoce sviluppo di tumore sperimentalmente indotto e la sua metastatizzazione  Lo stress abolisce la resistenza genetica naturale a tumori sperimentali  Lo stress riduce la sopravvivenza dopo impianto di tumore  Lo stress provoca aberrazioni comosomiali, alterazioni dei meccansmi di riparazione del DNA

Stress ossidativo nel SNC Pro-ossidanti Anti-ossidanti Catalasi SOD GSH Px; GSH Vitamine C / E Acido urico Ossigeno e glucosio PUFA Metalli di transizione

Perossidazione lipidica PUFA (Es. ac. arachidonico) Posizione bis-allilica H H ·OH ·O – O·

Ossidazione proteica Modificazione covalente di una proteina indotta da ROS o intermedi dello stress ossidativo

Ossidazione proteica Causata da: agenti chimici (H2O2, Fe2+, Cu+, glutatione, HOCl, HOBr, 1O2, ONOO-) Fagociti attivati (oxidative burst activity) luce UV, ozono Lipidi idroperossidi (HNE, MDA, acroleina) Mitocondri (intermedi della catena respiratoria) Ossidoreduttasi Farmaci e loro metaboliti

Ossidazione proteica Cys e Met sono gli aminoacidi più suscettibili di ossidazione Possono essere reversibili se le cellule possiedono l’opportuno sistema enzimatico metionina solfossido reduttasi tioredossine, ecc. possibile funzione regolatoria “sacrificial scavengers”

Ossidazione proteica Aminoacidi ossidati da ioni metallici: Pro (g-glutammilsemialdeide) Arg (g-glutammilsemialdeide) Lys (semialdeide amminoadipica) Thr (amminochetobutirrato) Ossidazione proteica e perossidazione lipidica: Importante nelle malattie neurodegenerative

Stress ossidativo nel terminale nigrostriatale Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002

Il sistema ferro-neuromelanina amplifica lo stress ossidativo H2O2 Specie reattive dell’ossigeno Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000.

Patologie da aggregazione proteica Ab a-Sinucleina Huntingtina Proteina Prionica Malattia di Alzheimer Malattia di Parkinson Corea di Huntington Malattia di Creutzfeld-Jacob

RADICALI LIBERI SPECIE REATTIVE DELL'OSSIGENO

L’ossigeno, indispensabile per la vita, può diventare, in particolari condizioni, un pericolo killer: ha un doppio volto

La rottura di un equilibrio Lo STRESS OSSIDATIVO La rottura di un equilibrio Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche reattive, generalmente centrate sull’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), secondario ad un’aumentata produzione delle stesse e/o a una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti.

Come possiamo misurare il nostro livello di stress ossidativo? Chi deve controllare lo stress ossidativo? ...In pratica TUTTI!!! Come possiamo misurare il nostro livello di stress ossidativo? Lo stress ossidativo si può analizzare, valutando il reale stato delle nostre difese fisiologiche e ottenendo informazioni, in modo precoce, su squilibri possibili, eventuali tendenze verso gli stati patologici. La sua valutazione consente anche di predisporre adeguati individuali interventi dietetici e/o trattamenti con integratori ad azione antiossidante; di monitorare, nel tempo, l’efficacia di una terapia farmacologica.

I test Valutare l’ “attacco” Valutare la “difesa” STRESS OSSIDATIVO: valutare per riequilibrare VALUTAZIONE GLOBALE DELLO STRESS OSSIDATIVO Valutare l’ “attacco” Valutare la “difesa” PREVENZIONE E MONITORAGGIO DELLE MALATTIE CORRELATE CON LO STRESS OSSIDATIVO d-ROMs test, MDA, Isoprostani OXY-Adsorbent test, FRAP, BAP test, TAS, -SHp test…

Le analisi, su prelievo ematico o su urine del mattino, possono seguire tre percorsi principali: 1) screening veloce, anche attraverso un piccolo prelievo ematico dal polpastrello,: - per misurare il livello dei radicali liberi (dROM test) - un test per misurare le nostre capacità antiossidanti, ossia le nostre "difese“ (BAPtest) 2) esame più completo, per valutare anche altri utili parametri come il livello del glutatione (una molecola ad alto valore antiossidante) la perossidazione lipidica, l’ossidazione di proteine, i livelli di alcuni minerali e di alcuni ioni, i livelli di citochine infiammatorie, etc.etc. 3) Analisi come 1) o come 2) + l’ analisi dello stato di “salute” del nostro DNA, valutandone stato di ossidazione e capacità di riparo (Test COMET)

STRESS OSSIDATIVO in Medicina Generale E’ necessario: ricordare che lo stress ossidativo è una condizione trasversale a differenti patologie Che lo stress ossidativo può e deve essere tenuto sotto controllo, attraverso la sua misurazione, almeno a livello globale scegliere corrette strategie terapeutiche, alla luce dei recenti dati pubblicati in Letteratura, per incidere positivamente sui danni dello Stress Ossidativo e per prevenirne le conseguenze cliniche a medio e lungo termine.

Marker di danno ossidativo nella malattia di Alzheimer .. e non solo… Aumento dei livelli di perossidazione lipidica Formazione di carbonilproteine Eccessiva glicoossidazione delle proteine Alterati livelli dei sistemi enzimatici antiossidanti

Un’ipotesi patogenetica Alterazioni del metabolismo ossidativo cerebrale Maggiore suscettibilità al danno causato da -amiloide Malattia di Alzheimer

Possibile ruolo preventivo dell’alimentazione Radicali liberi e declino cognitivo Ruolo dei radicali liberi di ossigeno (ROS) nelle malattie degenerative croniche età-correlate (tra cui demenza) Status degli antiossidanti della dieta inversamente correlato all’insorgenza di malattie mediate dai ROS Possibile ruolo preventivo dell’alimentazione

Fattori protettivi Dieta mediterranea: MUFA, carboidrati complessi, cereali, fibre e vino rosso Sostanze antiossidanti: vitamina E, estratto di Ginkgo Biloba o selegilina Estrogeni e farmaci antinfiammatori MUFA: acidi grassi monoinsaturi

Fattori di rischio Carenze vitaminiche (E, C, B6, B12 e folati) Elevati livelli plasmatici di omocisteina Fattori di rischio cardiovascolari modificabili in età matura (ipertensione, alcol, fumo di sigaretta e alcuni elementi della dieta) Alluminio (nei cibi e nell’acqua potabile) ?

Il trattamento del paziente demente “Un approccio sistematico, intensivo, continuativo e interdisciplinare, che preveda interventi di efficacia talora modesta, ma comunque dimostrata in modo rigoroso, può indurre un sostanziale miglioramento della qualità della vita del paziente e dei caregiver e, in molti casi, rallentare l’evoluzione del deficit cognitivo e l’impatto funzionale dello stesso”

Trattamento della malattia di Alzheimer Quale strada seguire? Acetilcolina Inibitori dell’AChE Agonisti muscarini o nicotinici Combinazione -amiloide Modificanti il processo di sintesi o rilascio dell’APP Agenti “antiaggreganti” La “terza via” Estrogeni Antiossidanti Antinfiammatori

Farmaci con proprietà antiossidanti valutati nella malattia di Alzheimer Vitamine E e C 21-aminosteroidi o lazaroidi Selegilina ARL-16556 Coenzima Q10 MDL-74180DA Ginkgo Biloba Estrogeni Idebenone Raloxifene e tamoxifene

http://www.fras4.com/it/domande.php Valutazione globale: DROM test : misura del livello di specie radicaliche BAPtest: misura della capacità antiossidante file:///F:/stress.htm: una lettura da non prendere del tutto alla lettera