EICOSANOIDI • Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C • Derivano da 2 ac. grassi essenziali: - ac. linoleico (18:2cΔ9,12) ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15) o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili comunque da ac. linoleico e linolenico): - ac. arachidonico (eicosatetraenoico; 20:4cΔ5,8,11,14) - ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)

Classificazione degli eicosanoidi PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1 eterociclico a 5 atomi PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi • LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico

PROSTAGLANDINE Catena a (7 atomi di C) Catena  (8 atomi di C) Ac. Prostanoico Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico La catena in 1 è in a (sotto il piano dell’anello) La catena in 2 è in b (sopra il piano dell’anello)

La stereochimica della catena a e w nelle ENT è invertita (quindi b-a) ENT-PROSTAGLANDINE ISO-PROSTAGLANDINE La stereochimica della catena a e w nelle ENT è invertita (quindi b-a) mentre nelle ISO le due catene sono dalla stessa parte del piano R 15(R)-Epi-PG 15(S)-PG Naturale

NOMENCLATURA PGB PGA PGC PGD PGE

PGFb PGFa Endoperossidi PGH PGG

Derivano da 5,8,11,14-eicosatetranoico PG1 (13E) PG2 (13E, 5Z) Derivano da 5,8,11,14-eicosatetranoico PG1 (13E) Derivano da 8,11,14-eicosatrienoico PG3 (5Z, 13E, 17Z) Derivano da 5,8,11,14,17-eicosapentenoico

(Deriva dall’acido linolenico) ACIDO ARACHIDONICO 5,8,11,14-eicosatetranoico (Deriva dall’acido linolenico)

Riassunto della nomenclatura Es: PGF2α • PG = prostaglandina • La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per ciascuna classe di eicosanoide • Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami • La lettera greca indica la presenza di un gruppo –OH sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a quello sul C11 (sul ciclopentano)

FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA FOSFOLIPASI A2 ACIDO ARACHIDONICO PGG2 LIPOOSSIGENASI CICLOOSSIGENASI COX-1 e COX-2 PGH2 LEUCOTRIENI PGI sintetasi TXs sintetasi ISOMERASI PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI

Metabolismo delle prostaglandine PGE2 Rapida ossidazione del 15a-OH; Riduzione del doppio legame 13-14; Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20) Metabolizzazione molto rapida

Rilascio degli eicosanoidi • Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali (paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono rapidamente metabolizzati. • Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono in grado di attraversare le membrane plasmatiche. Fuoriescono dalle cellule che li producono mediante sistemi di trasporto transmembrana.

Trasduzione del segnale per l’attività degli ormoni secondo la teoria del “secondo messaggero” Ormone 1° messaggero EFFETTI Recettore Trasduttore Effettore 2° messaggero Proteina G

La specificità tissutale dell’ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti ”idonei” posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione cellulare è da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo che ogni tipo di cellula reagisca in maniera diversa all’aumento di concentrazione di “secondo messaggero”. L’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) è considerato il “secondo mesaggero” per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno anche per il guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). In alcuni tessuti l’AMP ad il GMP ciclici sono dei mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente agiscono in modo opposto (ipotesi Yin-Yang) PGE2 cAMP PGF2a cGMP Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l’inositolo trifosfato (IP3)

Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di prostanoidi. • Le piastrine producono quasi esclusivamente trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione) • Le cellule endoteliali principalmente prostacicline (vasodilatazione, previene l’aggregazione piastrinica) • Il rene produce principalmente PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2 e TXA2

Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali

Effetti Biologici Sistema cardiocircolatorio PGF2a vaso costrittore PGE2 vaso dilatatore Tratto gastrointestinale PGE2, PGF2a azione protettrice mucosa intestinale Diminuzione PG ULCERA

Effetti Biologici UTERO: PGE2, PGF2a contrazione CORPO LUTEO: PGF2a inibiz. Progesterone PGE2 aumento progesterone Una variazione di sintesi PGE2 PGF2a può provocare interruzione di gravidanza. BRONCHI: PGF2a aumento del tono PGE2 diminuzione del tono

Processi in cui sono coinvolti Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell’ uomo: Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie Coagulazione del sangue Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi (vaso-costrizione o -dilatazione) Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale Secrezione del succo gastrico Funzioni riproduttive Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio Regolazione del ciclo sonno-veglia.

Potente costrittore bronchiale. Potente abortivo PROSTAGLANDINE NATURALI PGE2 DINOPROSTONE Sono in commercio in diversi paesi. Usato nell’aborto terapeutico. Ha effetto antiulcera/ dilatazione bronchiale/ è irritante per le vie respiratorie PGF2a DINOPROST Potente costrittore bronchiale. Potente abortivo

(alla PG-15-idrossideidrogenasi) ANALOGHI STABILI (alla PG-15-idrossideidrogenasi) 15(s)-15-Metil-PGE2 (Misoprostolo) Ha effetto antiulcera/ antisecretorio; usato per prevenire le ulcere associate a FANS induttore del travaglio; interruzione della gravidanza (abortivo potente) 15(s)-15-Metil-PGF2a (Carboprost) Potente costrittore bronchiale è un potente abortivo